一、围产期缺氧缺血性脑损伤的早期预测及重点干预（论文文献综述）
李兆杭[1]（2021）在《振幅整合脑电图评分联合血清神经元特异性烯醇化酶对新生儿缺氧缺血性脑病早期诊断价值的研究》文中研究表明目的:通过对比不同新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）患儿及无脑损伤新生儿生后第1天、第3天及第7天血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平,并在其生后第1天进行a EEG监测,计算a EEG评分,探讨血清NSE、a EEG评分在HIE早期诊断的价值。方法:（1）选取2019年10月～2020年12月在右江民族医学院附属医院新生儿科住院的67例HIE患儿作为研究对象,根据2005年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的诊断标准和临床分级标准进行诊断,将入选患儿筛选分组为轻度组、中度组、重度组,所有患儿均为足月儿且生后24小时之内入院,排除严重先天性或遗传性疾病、机体电解质紊乱、妊娠期宫内感染、新生儿颅内出血及其它疾病所致的脑损伤的患儿。选取在同一时期在我院新生儿科住院但没有出现窒息的新生儿30例作为正常对照组。（2）收集研究对象的基本资料,例如性别、入院日龄、胎龄、出生体重、身长、头围、孕次及产次等。（3）所有入选对象生后第1天、第3天及第7天分别采集静脉血2ml送检血清NSE;入院后第1天自然安静状态下进行a EEG检查,检测时间不少于6h,1周内完善头颅MRI检查。（4）根据结果进行统计学分析,绘制受试者工作特殊曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）,根据曲线下面积对比检测指标的诊断能力,并计算出最佳诊断阈值以及相应的灵敏度和特异度,来评价检测指标对疾病诊断价值。结果:（1）共纳入67例研究对象,其中轻度HIE组35例（男19例,女16例）、中度HIE组21例（男11例,女10例）、重度HIE组11例（男8例,女3例）、正常对照组30例（男23例,女7例）。四组新生儿性别、入院时日龄、分娩胎龄、出生体重、身长、头围、孕次及产次差异均无统计学意义（均P>0.05）,具有可比性。（2）生后1d、3d、7d,4组患儿血清NSE水平均呈单峰趋势,生后1d达到峰值,随后开始逐渐出现下降趋势。3个不同时间点四组新生儿血清NSE水平都存在显着差异（P<0.05）,且轻度组、中度组和重度组的NSE水平均高于对照组。（3）分别将轻度HIE组、中度HIE组、重度HIE组与对照组a EEG评分进行对比,差异有统计学意义（P<0.05）。四组新生儿的改良a EEG评分都存在显着差异（P<0.05）,改良a EEG评分重度组评分最低,对照组最高。（4）绘制血清NSE、a EEG评分、血清NSE联合a EEG评分的ROC曲线下面积,三者AUC分别为0.995、0.987、0.998;NSE、a EEG评分预测HIE的最佳值分别为28.11μg/L、9.5分,说明两项指标联合检测对HIE的早期预测价值较单一血清NSE水平或改良a EEG评分的预测价值更高。结论:（1）生后1d、3d、7d,4组患儿血清NSE水平均呈单峰趋势,生后1d达到峰值,随后开始逐渐出现下降趋势,血清NSE水平越高,HIE程度越重。（2）a EEG评分可作为HIE早期诊断的指标;a EEG评分越低,HIE程度越重。（3）与单一使用血清NSE、a EEG评分对新生儿HIE早期诊断相比,生后1d血清血清NSE联合a EEG评分的ROC曲线下面积最大,生后1d血清血清NSE联合a EEG评分联合检测对HIE的早期预测较前两者更有价值,具有重要的临床指导意义。
周小敏[2]（2021）在《新生儿窒息多器官损害特点及危险因素的临床研究》文中提出研究背景:全球每年约有100万新生儿死于出生窒息,窒息居新生儿死因的第三位,随着新生儿窒息复苏技术的深入和推广,复苏成功率显着提高,窒息并发症成为威胁患儿生命的最主要原因。目的:根据收集的窒息新生儿病例资料总结窒息并发多脏器损害的特点及转归,为临床早期诊断、治疗及预防各器官损害提供参考,并从孕母、胎儿情况及复苏措施等几个方面进行窒息多器官损害危险因素的探析,为早期识别多器官损害高危患儿和积极采取有效防治措施去降低窒息后器官损害发生率、减少器官损害个数、减轻器官损害程度提供依据,为进一步提高新生儿窒息复苏后临床管理水平、降低窒息患儿死亡率及提高患儿生存质量贡献一份力量。方法:通过病历系统查找2019年1月1日至2020年8月31日期间湖北省宜昌市中心人民医院新生儿科诊治的窒息患儿,归纳总结窒息患儿临床病例资料后进行统计学分析。根据患儿临床表现及入院后进行的肝功能（谷丙转氨酶）、肾功能（尿量、肌酐、尿素值）、血气分析（二氧化碳分压、氧分压）、心肌酶谱（血清肌酸磷酸激酶、肌激酶同工酶值）、颅脑彩超、心脏超声、心电图、头颅核磁共振检查、胸腹部X线等检查结果进行各器官功能评估,以了解窒息新生儿并发多器官损害的临床特点;统计研究对象中发生死亡的病例数,计算新生儿窒息病死率并分析主要死亡原因;根据胎龄、窒息程度和器官损害数量,将研究对象分为早产组、足月组和轻度窒息组、重度窒息组和多器官损害组、非多器官损害组,分别比较胎龄和窒息程度对窒息患儿发生多器官损害的影响以及器官损害数量与窒息患儿临床转归的关系,并分析探讨孕母年龄、既往妊娠病史、患病情况以及胎儿、胎盘、脐带羊水情况和复苏方式等多种因素对窒息继发多器官损害的影响。计数资料用例数、百分比表示和卡方检验,p<0.05表明差异具有统计学意义。窒息多器官损害危险因素分析时先进行单因素分析,再对与多器官损害发生显着相关的各因素做Logistic回归分析以评价多器官损害发生的独立危险因素,结果采用相对危险度（OR）和95%可信区间表示,p<0.05说明差异具有统计学意义。所有数据分析均使用SPSS 26软件进行。结果:（1）86.0%的窒息患儿并发了器官损害,62.0%患儿器官损害个数≥2个。（2）窒息新生儿各器官损伤发生率分别是肺（62.1%）>心脏（46.0%）>脑（38.7%）>肾（33.6%）>胃肠道（26.8%）>肝（3.0%）。（3）各器官损伤中,与足月儿相比,早产儿的肺、脑、肾和胃肠道遭受窒息损伤风险显着增加,组间比较差异均具有统计学意义（p<0.05）。与轻度窒息相比,重度窒息患儿脑、肺和心脏损伤几率明显增加,组间比较差异均具有统计学意义（p<0.05）。（4）窒息新生儿肺损伤后以呼吸衰竭（54.8%）最多见,其中I型和II型呼吸衰竭各占23.7%和76.3%,其次为NRDS（43.1%）、肺炎（28.1%）、MAS（18.5%）、PPHN（4.1%）、气胸（2.7%）、肺不张（2.1%）和肺出血（1.4%）。（5）235例窒息患儿中有225例（95.7%）患儿肌酸激酶同工酶异常升高,有103例（43.8%）患儿心电图结果异常,有45例（19.1%）患儿心脏彩超结果异常。但仅有48%（108/225）肌酸激酶同工酶异常升高的患儿最终确诊为心脏损伤,而心电图或心脏超声结果异常的患儿均证实存在心脏损伤。心脏损伤患儿中心电图异常改变分别为ST段改变96例（93.2%）、各种心律失常13例（12.6%）,心脏超声异常依次为三尖瓣反流14例（31.1%）、右室扩大7例（15.6%）、动脉导管未闭6例（13.3%）、心包积液5例（11.1%）、左房增大5例（11.1%）、房水平异常分流4例（8.9%）和心室壁运动减弱4例（8.9%）。（6）91例脑损伤患儿中有早产儿67例（73.6%）,其中ICH有36例（53.7%）、HIE有16例（23.9%）、两者兼有者15例（22.4%）,足月儿24例（26.4%）,其中HIE者15例（62.5%）、ICH者4例（16.7%）、两者兼有者5例（20.8%）。（7）79例肾损伤患儿中仅有18例（22.8%）肾功能异常者同时出现无尿或少尿症状,而61例（77.2%）患儿虽存在肾功能异常而不伴随明显临床症状和体征。（8）63例胃肠道损伤患儿中有54例（85.7%）出现腹胀、48例（76.2%）出现胃储留、35例（55.6%）出现胃肠出血和10例（15.8%）出现新生儿坏死性小肠结肠炎。（9）研究对象中共有15人死亡（其中8人为生后≥72小时家属放弃治疗后死亡）,病死率达6.3%,死亡病例中共有早产儿11例,占死亡人数的73.3%。具体死亡原因分析如下:心力衰竭4例,严重颅内出血2例,重度肺动脉高压3例,肺出血1例,气胸1例,呼吸衰竭4例。（10）15例死亡患儿均发生了器官损害,其中多器官损害14例,占死亡人数的93.3%,其中并发3种器官损害者有8例（包括同时并发心、肺和脑损伤者4例,心、肺和胃肠道损伤者1例,心、肺和肾损伤者2例,肺、脑和肾损伤者1例）,4种器官损害者有4例（包括同时并发心、脑、肺和肾损伤者3例,心、肺、胃肠道和肾损伤1例）,5种器官损害者2例（包括同时并发心、脑、肺、肾和肝损伤者1例,心、肺、脑、胃肠道和肾损伤者1例）,单器官损害者死亡1例,为心脏损害且家属放弃治疗后死亡,占死亡人数的6.7%,无器官损害者中没有死亡病例,组间比较显示多器官损害组死亡率明显高于非多器官损害组,差异具有统计学意义（p<0.05）。（11）孕母年龄≥35岁或孕期患有高血压疾病、先兆流产病史、胎盘异常、早产、窒息程度重、低出生体重儿和复苏用氧浓度>40%是窒息新生儿继发多器官损害的危险因素,其中早产、低出生体重和复苏用氧浓度>40%是窒息患儿多器官损害发生的独立危险因素。结论:（1）窒息是新生儿常见的危重疾病,各器官损害是窒息造成的主要不良后果,也是导致新生儿死亡的重要原因。新生儿窒息后最容易损伤的器官是肺,其次是心脏和脑,心肺脑三种脏器损伤也是导致窒息患儿死亡的主要原因。（2）新生儿窒息后常发生多器官损伤,尤其是早产儿和重度窒息患儿。（3）窒息新生儿多器官损伤表现形式多样,临床中常需借助各器官功能监测的辅助检查加以识别,以提高多器官损害早期诊断率及协助评估损伤程度。（4）窒息死亡患儿常为多器官损害者,且器官损害个数常≥3个,并常同时损伤心、脑、肺三大脏器中的两种。（5）新生儿窒息后发生多器官损害与早产、低出生体重、重度窒息、复苏用氧浓度>40%以及胎盘异常、孕母年龄≥35岁或孕母患有高血压疾病或孕期先兆流产病史具有明显正相关性,其中早产、低出生体重和复苏时用氧浓度>40%是导致窒息新生儿多器官损害发生的独立危险因素。（6）对窒息患儿进行及时有效的新法复苏、积极防治窒息后多器官损害的高危因素、熟悉窒息患儿各器官损害的临床特点、加强各器官功能状态监测以及早期诊治各器官损害可减少多器官损害的发生发展,有利于进一步降低窒息患儿病死率。
姚静[3]（2021）在《磁共振成像联合脑电图在足月新生儿缺氧缺血性脑病中的价值探讨》文中指出目的:探讨磁共振成像（MRI）联合脑电图（EEG）对足月新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）的早期诊断及评价其严重程度的应用价值。方法:收集武汉儿童医院2019年1月至2020年12月在新生儿内科住院的经临床诊断的足月HIE患儿116名进行回顾性分析,所有研究对象均于生后2周内完善头颅常规MRI和扩散加权成像（DWI）检查及EEG的检测,观察其用于新生儿HIE早期诊断的敏感性;并且对HIE患儿进行MRI影像学评分及EEG分度,分别比较其与临床分度之间的相关性。结:1、足月新生儿HIE的MRI影像学评分与临床分度之间的Spearman相关性分析结果呈正相关（r>0,P<0.0001）;不同部位的MRI影像学评分在三组临床分度之间差异均有统计学意义,影像学评分轻度组<中度组<重度组（P<0.0001）;2、足月新生儿HIE的EEG分度与临床分度呈正相关（r=0.380,P<0.0001）,且EEG分度与临床分度的符合率轻度61.8%>中度30.8%（本研究中没有诊断为重度EEG异常的患儿）;3、额叶白质、脑室周围白质、豆状核及脑干的ADC值在临床分度三组HIE患儿之间差异无统计学意义（P>0.05）;顶叶白质、内囊后肢及丘脑腹外侧核的ADC值,重度组明显低于轻中度组（P>0.05）,轻中度组之间差异无统计学意义（P>0.05）;4、MRI及EEG分别对足月新生儿HIE进行诊断时的灵敏度为70.7%、73.3%,二者进行联合诊断时的灵敏度更高为89.7%。结论:MRI及EEG均有利于足月新生儿HIE的早期诊断,敏感性较高,且能对HIE严重程度进行评估;二者联合应用其诊断及评估具有更大的临床诊治价值。
曲乐[4]（2020）在《针刺本神穴抑制宫内窘迫HIBD大鼠海马炎症反应研究》文中认为目的:探讨针刺对缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage,以下简称HIBD）模型大鼠行为学的影响;探讨核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体介导的海马炎症反应和小胶质细胞在HIBD中的作用,评价针刺对HIBD大鼠海马炎症反应和小胶质细胞的影响,初步研究针刺对缺氧缺血损伤后脑组织神经保护作用和改善社交障碍的机制。方法:采用宫内窘迫造模法制作HIBD模型,于离乳后针刺双侧本神穴,每日一次,连续干预14天。本实验主要包括:通过行为学实验如蔗糖偏好率、旷场实验、三箱社交实验、Morris水迷宫实验以评价针刺对HIBD大鼠行为学的影响,采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）法检测大鼠血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-1β（IL-18）含量,应用蛋白免疫印迹实验（Western Blot）技术检测大鼠海马组织NLRP3、凋亡相关斑点蛋白（ASC）、天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）蛋白相对表达量,采用免疫荧光法检测大鼠海马组织小胶质细胞阳性标记物离子钙结合蛋-1（IBA-1）表达,应用苏木精-伊红染色法（HE染色）观察各组大鼠脑组织海马区病理结构变化。结果:（1）与正常组相比,模型组大鼠探索陌生鼠时间（%）明显减少（P<0.01）,HIBD大鼠存在一定程度的社交障碍,与模型组大鼠相比,针刺组大鼠探索陌生鼠时间（%）明显增加（P<0.01）,与假针刺组相比,针刺组大鼠探索陌生鼠时间（%）显着增多（P<0.001）,提示针刺可以改善HIBD大鼠的社交障碍。（2）与正常组相比,模型组大鼠血清IL-1β、IL-18的含量显着增多（P<0.01,P<0.05）;与模型组相比,针刺组大鼠血清IL-1β、IL-18的含量降低（P<0.01,P<0.05）。与正常组相比,模型组大鼠海马组织的NLRP3、ASC、Caspase-1表达升高（P<0.05,P<0.05,P<0.01）;与模型组相比较,针刺组大鼠海马组织的NLRP3、ASC、Caspase-1表达降低（P<0.01,P<0.01,P<0.01）。与正常组比较,模型组大鼠海马组织CA1、CA3区IBA-1免疫荧光染色积分光密度值升高（P<0.001,P<0.01）;与模型组比较,针刺组大鼠海马组织CA1、CA3区IBA-1免疫荧光染色积分光密度值降低（P<0.01,P<0.01）。（3）正常组大鼠海马CA1、CA3区脑组织神经元细胞排列整齐、层次清晰,细胞圆润饱满且轮廓清楚;模型组大鼠脑组织神经元受损,表现为神经元细胞排列松散、固化萎缩,胞质与核仁分界模糊,整个细胞着色深染;针刺组大鼠海马CA1、CA3区脑组织神经元细胞结构较模型组有所改善,虽然细胞排列不如正常组整齐致密,但细胞边界较光滑,核仁较清晰,出现细胞固化、萎缩、深染的情况较少。结论:1.本研究发现HIBD大鼠存在一定程度的社交障碍,针刺可改善HIBD大鼠的社交障碍;2.针刺能够减轻HIBD大鼠脑部海马组织炎症反应,降低血清中炎症细胞因子含量以及减少小胶质细胞激活,从而促进缺氧缺血损伤后脑组织神经保护作用。
王佳宁[5]（2020）在《MR多模态功能成像技术对新生儿缺氧缺血性脑病脑血流动力学比较研究》文中研究指明第一部分正常足月新生儿磁共振三维动脉自旋标记灌注成像脑血流动力学研究目的:探讨三维动脉自旋标记灌注成像（3D Arterial spin labeling,3DASL）在正常足月新生儿脑血流动力学中的应用价值,探讨日龄因素对正常新生儿脑血流量的影响。方法:对60例正常足月新生儿进行3T核磁脑部3DASL序列及常规序列扫描。按日龄分为1-3天组,4-7天组,8-15天组。3DASL图像导入GE AW 4.6后处理工作站,用Functool软件获得脑血流量（Cerebral blood flow,CBF）图,在CBF图上分别在两侧对称位置额、顶叶白质、基底节区、放射冠、丘脑及脑干选取感兴趣区（Region of interest,ROI）,记录各ROI的CBF值。比较脑组织两侧对称位置ROI的CBF值,比较男、女不同性别间各ROI的CBF值,比较不同日龄三组间各ROI的CBF值。结果:1.两侧对称位置额、顶、基底节区、放射冠、丘脑的CBF值均无统计学差异（P>0.05）。男、女两组各脑区ROI的CBF值均无统计学差异（P>0.05）。2.8-15天组基底节区、放射冠、顶叶白质CBF值高于1-3天组及4-7天组（P<0.05）,4-7天组基底节区CBF值高于1-3天组（P<0.05）,4-7天组额叶白质CBF值低于1-3天组和8-15天组（P<0.05）,4-7天组脑干CBF值高于1-3天组和8-15天组（P<0.05）。结论:1.本研究采用常规多模态参数MR脑功能成像结合3DASL新技术,对新生儿缺氧缺血性脑病进行了脑功能损伤早期的动态研究,并优化了本研究的脑功能评价磁共振技术参数,具有创新性。2.研究结果证实了3DASL技术可清楚地显示新生儿脑各区的不同血流信号的异常变化,是一项非常好的无创性、快速、准确的评价新生儿脑功能损伤磁共振成像技术。3.结果显示8-15天组基底节区、放射冠、顶叶白质CBF值高于1-3天组及4-7天组（P均<0.05）,4-7天组基底节区CBF值高于1-3天组（P均<0.05）,支持随着日龄的增加,这些脑区CBF值呈上升的趋势。说明随着日龄增加,由于新生儿脑髓鞘化活跃及突触密度增加,脑的代谢及耗氧量在增加,可使脑血流量增加。4.在临床应用中,新生儿的性别因素对CBF值无显着影响;应考虑日龄对CBF值影响,并采用双侧对照的方法进行了比较学研究。第二部分动脉自旋标记成像在不同日龄新生儿缺氧缺血性脑病的脑血流动力学研究目的:探讨三维动脉自旋标记灌注成像在新生儿缺氧缺血性脑病（Hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）新生儿脑血流动力学中的应用价值。方法:对60例正常足月新生儿及60例HIE新生儿进行3T核磁脑部3DASL序列及常规序列扫描。正常新生儿及HIE新生儿都按日龄分为1-3天组,4-7天组,8-15天组。3DASL图像导入GE AW 4.6后处理工作站,用Functool软件获得CBF图,在CBF图上分别在两侧对称位置额、顶叶白质、基底节区、放射冠、丘脑及脑干选取感兴趣区,记录各ROI的CBF值,并对双侧对称部位的CBF值取平均值。分别比较1-3天组、4-7天组、8-15天组HIE新生儿与相应日龄正常新生儿脑血流量,总结不同日龄段HIE新生儿脑血流动力学特征。结果:1.1-3天组HIE新生儿基底节区、丘脑、脑干CBF值高于1-3天组正常新生儿,差异有统计学意义（P<0.05）,额叶CBF值低于正常组,差异有统计学意义（P<0.05）,放射冠CBF值略高于正常组,顶叶CBF值低于正常组,差异无明显统计学意义（P>0.05）。2.4-7天组HIE新生儿基底节区、丘脑、放射冠、额叶CBF值低于4-7天组正常新生儿,差异有统计学意义（P<0.05）,脑干CBF值高于正常组,差异无统计学意义（P>0.05）,顶叶CBF值低于正常组,差异无统计学意义（P>0.05）。3.8-15天组HIE新生儿各脑区CBF值与8-15天组正常新生儿比较,差异无明显统计学意义（P>0.05）。结论:1.统计学分析提示:1-3天组HIE新生儿基底节区、丘脑、脑干CBF值高于1-3天组正常新生儿,差异有统计学意义（P<0.05）。说明早期HIE新生儿存在血流重新分配,中央灰质区存在再灌注损伤,因为这些区域在不成熟的大脑代谢更高,需氧量更大。2.1-3天组HIE新生儿额叶、顶叶CBF值低于正常组,差异有统计学意义（P<0.05）,提示为保证代谢最旺盛的中央灰质区,周围白质区脑血流量减少。3.4-7天组HIE新生儿基底节区、丘脑、放射冠、额叶CBF值低于4-7天组正常新生儿,差异有统计学意义（P<0.05）。提示大部分脑区此时期脑血流自身调节能力失代偿,脑血流量大部分靠血压调节,而长期缺氧导致心输出量减少,血压降低,所以脑灌注随之减低。4.8-15天组大部分脑区的脑血流量与正常组差异无统计学意义,所以我们对HIE进行脑血流动力学评估的最佳时间窗优化为7天内。5.基底节区、丘脑早期高灌注有助于早期诊断HIE及评估预后。第三部分动脉自选标记成像在新生儿缺氧缺血性脑病分度及预后评估的应用价值目的:探讨新生儿缺氧缺血性脑病的CBF值与新生儿神经行为测定（Neonatal behavioral neurological assessment,NBNA）的相关性,早期CBF值变化与新生儿缺氧缺血性脑病预后的关系,HIE临床分级与MR分级的一致性。方法:新生儿缺氧缺血性脑病新生儿40例行头颅MR平扫及3DASL序列扫描。根据临床分度分三组:轻度、中度、中度,MR分度分为:正常、轻度、中度、中度,比较两种分度的一致性。比较临床分度轻、中、重三组新生儿CBF值的差异。根据NBNA评分将新生儿分组,35分以上为预后良好组,35分以下为预后不良组,比较两组CBF值差异。比较CBF值与NBNA评分相关性。结果:1.临床分度与MR分度的评价结果是存在较强的一致性（Kappa值=0.672,P<0.001）。2.基底节区CBF值在临床轻、中、重组分别为24.02±3.03、29.10±1.93、38.28±7.53;丘脑CBF值在临床轻、中、重组分别为25.90±2.17、30.46±5.04、36.16±8.24;NBNA评分在临床轻、中、重组分别为38.82±0.41、37.00±0.87、32.42±2.78;差异均有统计学意义（P<0.05）。3.基底节区CBF值在预后不良组和预后良好组分别为40.80±8.15、27.87±3.85;丘脑CBF值在预后不良组和预后良好组分别为39.53±7.55、28.76±4.65;NBNA评分在预后不良组和预后良好组分别为30.88±1.96、37.44±1.32;差异均有统计学差异。4.基底节区CBF值与NBNA评分的相关性很密切,呈负相关（r=-0.908,P<0.05）;丘脑CBF值与NBNA评分的相关性较密切,呈负相关（r=-0.754,P<0.05）。结论:1.研究结果证实,HIE的临床分度与3DASL成像评价分度结果,有较统一的一致性。提示本研究方法具有创新性、有效性、实用性,对新生儿脑的功能损伤评价是一项无创性的磁共振检查技术。2.统计学数据分析证实基底节区CBF值、丘脑CBF值和NBNA评分在临床分级的轻、中、重组之间均有统计学差异（P<0.01）,提示基底节区、丘脑的CBF值在轻、中、重组的新生儿中呈现逐渐升高的趋势,说明两个部位的CBF值越高,病情越重,基底节区、丘脑早期CBF值可客观、直观地反应HIE严重程度。3.基底节区CBF值、丘脑CBF值和NBNA评分在预后不良和预后良好之间均有统计学差异（P<0.01）,预后不良组的脑灌注高于预后良好组的脑灌注,提示CBF值可以评估与细胞延迟死亡相关的再灌注现象,因此可以用于预测脑功能损伤的结果和及早进行神经保护治疗。4.基底节区CBF值与NBNA评分的相关性很密切,呈负相关。丘脑CBF值与NBNA评分的相关性较密切,呈负相关。由此认为基底节区、丘脑的灌注越高,NBNA评分越低,预后越差。5.ASL联合常规MR多模态扫描技术、NBNA评分可更全面地对HIE分度及准确评估临床预后,给临床的早期治疗提供更多的医学影像学信息。
邹仙[6]（2020）在《亚低温治疗新生儿HIE疗效及影响因素分析》文中研究指明目的:探讨亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）疗效及相关影响因素,为临床早期评估预后、早期积极干预治疗、降低脑损伤程度,改善HIE患儿短期预后提供帮助。方法:收集自2012年1月1日-2019年12月31日于重庆医科大学附属儿童医院新生儿中心NICU住院治疗,进行亚低温治疗的HIE患儿临床资料,并对患儿进行随访,随访时间为截止到生后14天,未出院患儿住院评估,已出院患儿专人电话通知家长携患儿门诊随访、完善相关检查、全面评估或电话随访患儿出院后就诊、疾病进展、检查资料等。根据随访结局分成预后良好组和预后不良组,采用单因素分析及多因素logistic回归分析,探讨亚低温治疗HIE的短期神经结局及其相关影响因素。结果:本研究共收集符合研究纳入标准患儿109例,成功随访100例,失访9例（失访率8.25%）。在成功随访100例患儿中,预后良好42例（42%）,预后不良58例（58%）。预后不良组包括死亡10例（17.24%）,NBNA评分低于30分者30例（51.72%）,中重度aEEG异常者36例（62.06%）,其中最常见为电惊厥发作30例（51.72%）,爆发抑制有6例（10.34%）,电静止1例（1.72%）;中重度头颅影像学异常者24例（41.38%）,其中基底节、丘脑异常占14例（24.18%）,弥漫性脑损伤8例（13.80%）,脑出血16例（27.59%）（出血部位以蛛网膜下腔及顶枕叶多见）,脑水肿20例（34.48%）。绝大部分患儿有两种异常,其中NBNA+aEEG有18例（31.03%）,NBNA+头颅影像学异常17例（29.31%）,aEEG+头颅影像学异常13例（22.41%）。通过对两组患儿短期神经发育预后相关影响因素进行单因素分析表明Apgar评分（1min、5min、10min）、生后气管插管、生后有惊厥、生后使用抗癫痫药物、胎膜早破、BE值降低、高血糖（血糖≧7.0mmol/L）、低血糖（血糖≦2.2mmol/L）等对HIE患儿短期预后影响均有统计学意义;但进一步的Logistic回归分析,未能发现亚低温治疗HIE患儿短期预后不良的独立危险因素。结论:亚低温治疗HIE短期预后不良发率为58%,最常见为aEEG中重度异常,占36%,死亡率约10%。Apgar评分（1min、5min、10min）、生后气管插管、生后有惊厥、生后使用抗癫痫药物、胎膜早破、BE值降低、高血糖（血糖≧7.0mmol/L）、低血糖（血糖≦2.2mmol/L）均为影响新生儿HIE短期预后不良的高危因素,临床上应予高度重视,给予早期干预。新生儿HIE不良预后发生率高,严重影响患儿生活质量,给家庭及社会带来沉重负担,临床应早期发现、早期干预、规范治疗、定期随访。
蒋丽军[7]（2020）在《TLR4/NF-κB信号通路介导海马神经元细胞自噬在缺氧缺血性脑病免疫炎症损伤中的作用及机制研究》文中认为新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）是围产期各种因素引起脑组织部分或完全性缺氧,脑血流减少或暂停而导致的缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage,HIBD）,是新生儿死亡和继发智力障碍、脑瘫等伤残的主要原因之一。迄今为止,临床尚缺乏HIE特异性诊断标志物和有效治疗手段。因此,深入其机制研究,对于优化早期干预治疗方案和降低患儿死亡率及伤残率,具有重要临床价值和意义。免疫炎症反应在HIE的病理机制中扮演重要角色,但其具体机制仍不明确。TLR4是一种天然免疫模式识别受体,在免疫炎症反应的诱导和调节中起重要作用。自噬是细胞代谢保持稳态的重要调控机制。研究发现TLR4可以作为自噬的环境感受器,诱导细胞自噬激活。然而HIE后脑损伤过程是否存在TLR4/NF-KB信号通路介导的神经元细胞自噬过度激活和炎症细胞因子释放尚不明确。本研究通过动物模型和临床研究,探索TLR4/NF-KB信号通路介导的神经元细胞自噬在缺氧缺血性脑病免疫炎症损伤中的作用及其分子机制。第一部分 TLR4/NF-KB信号通路及神经元细胞自噬在缺氧缺血性脑损伤新生大鼠海马免疫炎症损伤中的作用目的:观察HIBD新生大鼠海马免疫炎症损伤过程中TLR4/NF-κB信号通路和神经元细胞自噬相关蛋白表达水平的时间变化规律,分析两者水平变化趋势在时间上是否具有一致性。方法:将7日龄健康清洁级新生Sprague-Dawley（SD）大鼠随机分为假手术组、HIBD组;采用Rice-vannucci方法结扎左侧颈总动脉后再缺氧2.5h建立新生大鼠HIBD模型,分别于缺氧缺血后观察以下指标:1.负趋地性实验（Negative geotaxis test）、翻正反射实验（Righting reflex test）和平衡木实验Feeney评分测试神经行为功能以评估新生大鼠近、远期神经行为功能损害程度:2.TTC染色测定新生大鼠脑梗死体积;3.肉眼观察脑组织大体形态学损伤;4.HE染色观察左侧海马组织病理形态学损害;5.免疫组化检测左侧海马CA1区TLR4信号通路以及自噬相关蛋白TLR4、p-NF-κB、Beclin-1、LC3阳性细胞表达;6.Western blot测定左侧海马组织TLR4、p-NF-κB、Beclin-1、LC3蛋白表达水平时间变化趋势;7.ELISA检测左侧海马组织TLR4/NF-KB信号通路下游炎症细胞因子TNF-α、IL-1β水平时间变化趋势;8.分析TLR4/NF-κB信号通路和神经元细胞自噬相关蛋白表达水平变化趋势在时间上的一致性。结果:1.近、远期神经行为功能测试:假手术组大鼠左右肢体活动正常,能迅速翻转身体,抓牢平衡木有力,通过平衡木迅速,无摔落现象,左右肢体运动协调能力完好。HIBD组大鼠右侧肢体明显无力,翻转身体时间明显延长,通过平衡木缓慢,不能抓牢平衡木,甚至有摔倒或跌落平衡木,测试成绩明显低于假手术组大鼠（P<0.05）,左右肢体运动协调、整合能力差。2.TTC染色:假手术组新生大鼠左右两侧大脑半球TTC染色后脑组织呈现均匀的红色,无明显梗死灶;HIBD组新生大鼠左侧脑组织发生大面积苍白色梗死灶（P<0.05）。3.脑组织大体形态学观察:假手术组新生大鼠左右两侧大脑半球对称,形态规整,脑组织透明清澈,无水肿、浑浊及液化坏死现象。HIBD组新生大鼠两侧大脑半球不对称,左侧大脑半球明显饱满,并可见不同程度的脑组织水肿、浑浊及液化坏死现象。4.海马组织病理形态学变化:假手术组新生大鼠左侧海马组织结构清晰,神经元细胞排列整齐紧密,细胞形态正常。HIBD组新生大鼠在缺氧缺血后24h出现左侧大脑海马组织结构紊乱,神经元细胞排列疏松不齐,细胞水肿,少量细胞核固缩、碎裂及神经细胞坏死现象;48h后损害进一步加重,并出现明显细胞核固缩、碎裂,细胞间隙扩大,血管扩张以及神经细胞大量坏死现象。5.免疫组化检测TLR4、p-NF-κB、Beclin-1、LC3阳性细胞表达:TLR4以胞浆、胞膜着色为主,p-NF-κB以胞核着色为主,Beclin-1、LC3均以胞质着色为主。假手术组新生大鼠左侧海马组织CA1区仅少量TLR4、p-NF-κB、Beclin-1、LC3阳性细胞表达;HIBD组新生大鼠左侧海马组织 TLR4、p-NF-κB、Beclin-1、LC3 阳性细胞表达明显升高（P<0.05）。6.Western blot、ELISA测定TLR4/NF-KB信号通路和自噬相关蛋白水平时间表达趋势:假手术组新生大鼠左侧海马组织TLR4、p-NF-κB、TNF-α、IL-1β、Beclin-1、LC3表达均处于低水平;HIBD组新生大鼠左侧海马组织TLR4、p-NF-κB、TNF-α、IL-1β、Beclin-1、LC3表达水平在HIBD后逐渐增高,48h达高峰,72h逐渐下降（P<0.05）,水平变化趋势在时间上基本保持一致。结论:1.HIBD新生大鼠海马免疫炎症损伤过程存在TLR4/NF-κB信号通路和神经元细胞自噬的激活2.HIBD新生大鼠海马免疫炎症损伤过程中TLR4/NF-κB信号通路和神经元细胞自噬相关蛋白表达水平变化趋势在时间上具有一致性,TLR4/NF-κB信号通路可能是神经元细胞自噬激活的关键启动因素。第二部分TAK-242通过TLR4/NF-κB信号通路调节HIBD新生大鼠海马神经元细胞自噬的作用研究目的:观察TLR4特异性拮抗剂TAK-242对HIBD新生大鼠海马神经元细胞自噬的影响,阐明TAK-242通过抑制TLR4/NF-KB信号通路介导的神经元细胞自噬调控HIBD后海马免疫炎症损伤的分子机制。方法:将7日龄健康清洁级新生SD大鼠随机分为假手术组、HIBD+溶媒组、HIBD+TAK-242（0.75mg/kg）组、HIBD+TAK-242（1.5mg/kg）组、HIBD+TAK-242（3mg/kg）组;采用 Rice-vannucci方法建立新生大鼠HIBD模型,分别于缺氧缺血后观察以下指标:1.神经功能缺损评分、转棒实验（Rotarod task）和平衡木实验（Beam walking test）测试神经行为功能以评估大鼠神经功能损害程度;2.TTC染色测定新生大鼠脑梗死体积;3.脑干湿比重法测定脑组织含水量以评估脑水肿程度;4.肉眼观察脑组织大体形态学损害;5.HE染色观察左侧海马组织病理形态学变化;6.免疫组化检测新生大鼠左侧海马组织CA1区TLR4信号通路及自噬相关蛋白TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3 阳性细胞表达;7.Western blot测定新生大鼠左侧海马组织TLR4信号通路及自噬相关蛋白TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3 表达水平;8.ELISA测定左侧海马组织炎症细胞因子TNF-α、IL-1β水平。结果:1.神经行为功能测试:假手术组大鼠左右肢体活动正常,运动整合、协调能力完好,奔跑迅速,无跌倒现象。HIBD+溶媒组大鼠右侧肢体明显无力,神经行为功能测试成绩明显低于假手术组,运动整合、协调能力差（P<0.05）。而与HIBD+溶媒组大鼠相比,HIBD+TAK-242组大鼠神经功能缺损明显改善,转轮时间明显增加,平衡木穿行时间明显减少,表现出更好的运动整合、协调能力,其中以高剂量组（3mg/kg）效果最明显（P<0.05）。2.TTC染色:假手术组新生大鼠左右两侧大脑半球TTC染色后脑组织呈现均匀的红色,无明显梗死灶;HIBD+溶媒组新生大鼠左侧脑组织发生大面积苍白色梗死灶（P<0.05）:与HIBD+溶媒组相比,HIBD+TAK-242组新生大鼠左侧脑组织脑梗死体积明显减少,其中以高剂量组（3mg/kg）减少最明显（P<0.05）。3.脑水肿程度测定:假手术组新生大鼠脑组织含水量恒定;HIBD+溶媒组新生大鼠脑组织含水量明显增加（P<0.05）;与HIBD+溶媒组相比,HIBD+TAK-242组新生大鼠脑水肿含量明显降低（P<0.05）。4.脑组织大体形态学改变:假手术组新生大鼠左右两侧大脑半球对称,脑组织透明清澈,无水肿、浑浊及液化坏死现象。HIBD+溶媒组新生大鼠两侧大脑半球不对称,左侧大脑半球明显饱满,并可见不同程度的脑组织水肿、浑浊及液化坏死现象;HIBD+TAK-242组新生大鼠左右两侧大脑半球基本对称,左侧脑组织呈轻度水肿、浑浊状态,且程度明显减轻、范围明显减少,无明显脑组织液化坏死现象出现。5.海马组织病理形态学变化:假手术组新生大鼠左侧海马组织结构清晰,神经元细胞排列整齐紧密,细胞形态正常。HIBD+溶媒组呈现海马组织结构紊乱,神经元细胞排列疏松不齐,细胞水肿,细胞核固缩、核碎裂以及神经细胞坏死现象。HIBD+TAK-242组海马组织损害较轻,神经元细胞排列较整齐、致密,仅少数神经细胞出现水肿、坏死现象,且程度明显轻于HIBD+溶媒组。6.免疫组化检测TLR4信号通路及自噬相关蛋白阳性细胞表达:Beclin-1、LC3以胞质着色为主,MyD88、TRIF以胞浆着色为主。假手术组新生大鼠左侧海马组织仅少量TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3 阳性细胞表达;HIBD 后左侧海马组织 TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3阳性细胞表达明显升高（P<0.05）,而应用TAK-242干预后左侧海马组织TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3 阳性细胞表达明显减少（P<0.05）。7.Western blot测定TLR4信号通路及自噬相关蛋白水平:假手术组新生大鼠左侧海马组织TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3呈现低水平表达;HIBD+溶媒组新生大鼠左侧海马组织 TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3 表达水平明显增高（P<0.05）;与 HIBD+溶媒组相比,HIBD+TAK-242 组新生大鼠 TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3 表达水平明显下降（P<0.05）。8.ELISA检测炎症细胞因子水平:假手术组新生大鼠左侧海马组织TNF-α、IL-1β处于低水平;HIBD+溶媒组新生大鼠左侧海马组织TNF-α、IL-1β水平明显升高（P<0.05）;与HIBD+溶媒组相比,HIBD+TAK-242组新生大鼠TNF-α、IL-1β水平明显降低（P<0.05）结论:1.新生大鼠HIBD后海马免疫炎症损伤过程存在TLR4信号通路介导的神经元细胞自噬过度激活;2.TAK-242可能通过阻断TLR4/NF-KB信号通路,抑制神经元细胞自噬和减少下游炎症细胞因子释放,减轻HIBD后海马免疫炎症损伤,发挥神经保护作用。第三部分 缺氧缺血性脑病新生儿外周血TLR4信号通路、自噬相关蛋白表达水平及意义目的:观察TLR4信号通路、自噬相关蛋白在缺氧缺血性脑病新生儿外周血中的表达,分析其与新生儿行为神经测定（NBNA评分）的相关性,探讨其与新生儿HIE严重程度和近期预后的关系,从而评价其临床病情判断和预后评估价值。方法:1.收集2018年7月-2019年7月扬州大学附属医院NICU收治的HIE新生儿21例,按HIE严重程度将患儿分别分为轻度HIE组、中度HIE组和重度HIE组,健康新生儿为对照组;2.采用Western blot检测外周血单核细胞TLR4、Beclin-1、LC3蛋白表达;3.利用ELISA测定外周血血清TNF-α和IL-1β水平;4.并行新生儿行为神经测定（NBNA评分）;5.分析TLR4、Beclin-1、LC3蛋白表达水平与NBNA评分相关性,评估TLR4、Beclin-1、LC3水平与HIE严重程度和近期预后的关系。结果:1.HIE各组患儿外周血TLR4、Beclin-1、LC3、TNF-α、IL-1β水平均明显高于对照组健康新生儿（P<0.05）,且随HIE严重程度而增加,差异有统计学意义（P<0.05）。2.HIE各组患儿NBNA评分明显低于对照组健康新生儿,且随HIE严重程度而降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。3.HIE患儿外周血单核细胞TLR4、Beclin-1、LC3蛋白表达水平与NBNA评分均呈明显负相关（P<0.05）。结论:1.TLR4、Beclin-1、LC3水平检测是新生儿HIE病情严重程度判断以及近期预后评估较敏感指标;2.TLR4信号通路及自噬参与新生儿HIE免疫炎症性脑损伤过程,其可能是HIE重要致病机制之一。
牛瑞泽[8]（2020）在《灯盏花乙素对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤中的脑保护作用及其机制的初步研究》文中认为[目 的]探讨灯盏花乙素在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤中的治疗效果,并研究灯盏花乙素治疗新生大鼠HIE的潜在作用机制。[方 法]1.应用原代皮质神经元构建OGD模型体外模拟新生鼠缺氧缺血性脑损伤,结合RNA干扰技术,探讨灯盏花乙素对氧糖剥夺神经元的影响及其潜在作用机制。2.采用网络药理学和生物信息学预测灯盏花乙素和新生儿缺氧缺血性脑病的相关靶点,筛选灯盏花乙素治疗HIE的潜在作用通路及机制。3.采用经典Vannucci法构建新生鼠缺氧缺血性脑损伤模型筛选体内灯盏花乙素最佳药物浓度:60只SD大鼠随机分为假手术组（Sham）、HI+生理盐水组（HI+NS）、HI+灯盏花乙素高浓度组（HI+SCUhigh）、HI+灯盏花乙素中浓度组（HI+SCUmedium）和HI+灯盏花乙素低浓度组（HI+Sculow）,每组10只。采用TTC染色评价模型构建是否成功,以及药物对缺氧缺血造成的损伤的缓解作用;对各组动物进行Zea-longa、水迷宫、转棒、旷场和Y迷宫等行为学评价,应用QRT-PCR检测相关信号通路分子或基因的表达水平。4.构建GAP43基因敲除大鼠,采用经典Vannucci法构建新生鼠HIE模型,40只SD大鼠,随机分为假手术组（Sham）、GAP43 野生型+生理盐水组（GAP43+/++HI+NS）、GAP43 野生型+灯盏花乙素组（GAP43+/++HI+SCU）、GAP43基因敲除+灯盏花乙素组（GAP43-/-+HI+SCU）,结合TTC染色和Zea-longa、水迷宫、转棒、旷场、Y迷宫等行为学评价,应用QRT-PCR检测相关信号通路分子或基因的表达水平,进一步验证GAP43敲除后灯盏花乙素与差异表达基因的关系。[结果]一、体外实验:1.灯盏花乙素能够显着增加OGD神经元的数量和活力（P<0.05）。TUNEL染色结果显示,灯盏花乙素显着降低了 OGD细胞凋亡（P<0.05）。2.qRT-PCR检测结果显示,灯盏花乙素治疗后神经元中的GAP43表达升高（P<0.05）。3.GAP43干扰实验结果表明,GAP43干扰之后,灯盏花乙素促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的现象被逆转,即与OGD+Scu+NC组相比,OGD+Scu+GAP43-si组的细胞凋亡增加（P<0.05）;4.免疫荧光染色显示,与OGD+Scu+NC组相比,OGD+Scu+GAP43-si组的Tuj阳性细胞数量减少（P<0.05）。5.QRT-PCR结果显示,GAP43干扰之后,神经元中的JAK2、STAT3和PTN表达均显着升高,差异有统计学意义（P<0.05）。二、灯盏花乙素靶蛋白预测:1.DRUGBANK、STITCH、SwissTargetPrediction、TCMSP 和 PUBCHEM 等数据库对灯盏花乙素潜在的作用靶点进行了预测。总共筛选到224个靶点,除去重复的共筛选到206个灯盏花乙素特有的靶点。。2.Genecard、Disgenet和OMIM等数据库查询了新生儿缺氧缺血性脑病的疾病靶点。总共筛选到1476个靶点,除去重复的共筛选到1161个HIE特有的靶点。3.GO分析和KEGG通路分析表明,80个靶点总共参与了 1721个GO条目。4.GeneMania分析表明JAK2、STAT3与GAP43和PTN之间存在相互作用关系。三、体内药物浓度筛选及GAP43 Knockout大鼠体内验证1.TTC染色结果显示:中浓度组（20mg/kg）灯盏花乙素能够显着降低大鼠脑梗死比例（P<0.001）。2.Zea-longa评分结果显示:灯盏花乙素显着改善了 HIE大鼠的神经功能缺损症状（P<0.05）;3.水迷宫和Y迷宫实验结果显示:灯盏花乙素显着改善了 HIE大鼠的空间学习和记忆能力（P<0.05）;4转棒实验结果显示:灯盏花乙素显着改善了 HIE大鼠的躯体运动功能（P<0.05）;5.旷场实验结果显示,灯盏花乙素改善了HIE大鼠暴露在新环境下的焦虑抑郁样行为（P<0.05）。6.GAP43 Knockout大鼠体内验证:TTC染色结果显示:与野生型大鼠相比,纯合子大鼠的脑梗死比例和脑水肿显着加重,差异有统计学意义（P<0.001）。Zea-longa评分显示:在术后第8天,GAP43+/++HI+Scu组恢复至正常,而GAP43+/++HI和GAP43-/-+HI+Scu组在第9天恢复至正常。水迷宫和Y迷宫结果显示:灯盏花乙素显着改善了 GAP43野生型大鼠的空间学习和记忆能力,差异均有统计学意义（P<0.05）。然而GAP43 KO大鼠的学习和记忆能力没有得到明显的改善。转棒结果显示:与GAP43+/++HI+Scu组相比,GAP43-/-+HI+Scu组大鼠在转棒上的最长停留时间显着降低（P<0.05）。旷场结果显示:与GAP43-/-+HI+Scu组相比,GAP43-/-+HI+Scu组大鼠的理毛次数、外周潜伏期和中心潜伏期显着升高,外周路程、总新路程和站立次数显着降低,差异有统计学意义（P<0.05）。QRT-PCR检测结果显示:GAP43+/++HI+Scu组大鼠皮质中的GAP43表达升高,PTN、JAK2、STAT3 表达降低（P<0.05）;此外,GAP43-/-+HI+Scu 组大鼠皮质中 JAK2、STAT3、PTN表达显着升高（P<0.05）。[结 论]1.灯盏花乙素能够显着改善HIE大鼠的学习记忆和运动功能。2.灯盏花乙素改善HIE大鼠的学习记忆和运动功能的作用与GAP43有关。3.灯盏花乙素治疗改善HIE大鼠的学习记忆和运动功能的作用与JAK2/STAT3/PTN/GAP43 信号通路有关。
姜苗苗[9]（2020）在《通过生物信息学分析鉴定缺氧缺血性脑病相关的差异表达基因及其功能》文中提出[研究背景]新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指围产期窒息缺氧导致的缺氧缺血性脑损害,潜伏期之后会出现二次能量衰竭,表现为兴奋性毒性损伤、氧化应激障碍、炎症级联和线粒体能量衰竭。在继发性恶化期之前存在治疗窗口,损伤后6h内启动亚低温治疗是目前研究证实的有效的脑保护措施。新生儿HIE的诊断主要基于临床表现、影像学和神经电生理检查。这些检查需要一定时间才能确定新生儿是否发生了脑损伤,部分脑损伤的患儿可能错过了最佳治疗时间。因此鉴定新生儿缺氧缺血性脑损伤的特异性生化标志物,对于病情判断、预后评估和早期干预有重要意义。[研究目的]探究新生儿缺氧缺血性（HI）脑损伤后不同时间节点基因表达情况及功能富集差异,通过筛选核心基因探寻与HIE相关的潜在生物标志物,在分子水平上更好地了解HIE疾病随时间的发展变化。[研究方法]从GEO数据库下载基因表达谱芯片GSE23317,利用GEO2R筛选DEGs。使用DAVID分析工具对DEGs进行GO功能富集及KEGG通路富集分析。使用STRING数据库构建DEGs的蛋白-蛋白互作网络（PPI）并使用Cytoscape软件可视化,利用MCC算法筛选PPI网络中得分前10名核心基因并进行功能富集分析。[研究结果]HI损伤后3h筛选出165个DEGs,功能主要富集在中性粒细胞趋化性、细胞周期停滞、应激、TNF信号通路、Toll样受体信号通路。损伤3h的的核心基因与即刻早期反应、炎症和免疫反应相关。损伤8h和24h筛选确定了58个DEGs,功能主要富集在粒细胞趋化、对INF-γ的反应、对IL-1的反应、细胞因子受体相互作用、趋化因子信号通路、Toll样受体信号通路。损伤8h和24h核心基因与炎症反应,先天性免疫反应和趋化作用有关。[研究结论]1.损伤3h的10个核心基因中FOS、JUN、JUNB、EGR1均属于即刻早期反应基因,DUSP1、SOCS3、CEBPB、NFKBIA、NFk BIZ、ATF3基因与炎症和免疫反应相关。2.损伤8h和24h的核心基因TIMP1、AGT、C1QB、SOCS3、CCL3、CCL4、CD14、CXCL1、ARG1、LCN2,与炎症反应,先天性免疫反应和趋化作用有关。3.与损伤晚期相比,损伤早期出现即刻早期反应基因的表达变化,为迸一步研究HIE的生物标志物提供了新的思路。4.炎症反应,先天性免疫反应和趋化作用参与了HIE的发生发展,推测减轻脑损伤后的免疫反应或许可成为HIE的潜在神经保护策略。5.本研究的结果将有助于我们了解HIE发展的潜在基因和功能途径,但仍需要进一步的分子实验来证实我们研究中筛选的候选基因和相关通路。
乐凯[10]（2020）在《高迁移率族蛋白B1及其乙酰化修饰在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤中的作用及机制研究》文中提出第一部分高迁移率族蛋白B1在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤中的作用及机制研究背景:新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）常留下各种神经系统后遗症。高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box-1,HMGB1）能被受损的细胞被动释放或受刺激的免疫细胞主动分泌出胞,作为一种损伤相关的分子模式促进炎症反应。临床研究发现HIE患儿脐动脉血HMGB1水平增高,且缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain injury,HIBI）的动物实验模型中发现HMGB1呈时间依赖性释放。由于神经炎症是HIBI重要的病理机制之一,因此,HMGB1在HIBI中神经炎症反应导致的损伤过程中的作用有待进一步研究。目的:通过使用不同剂量的HMGB1抑制剂Glycyrrhizin（GLY）,检测HI后脑中炎症水平、HMGB1及其下游信号通路蛋白表达水平、脑损伤程度及远期神经行为学功能变化,以明确HMGB1在HIBI中的可能作用及机制。方法:采用Rice-Vannucci经典法制作7d龄新生小鼠HIBI模型。第一阶段实验设为假手术对照组（Sham组）、HI+PBS组和HI+GLY[低剂量组（25mg/Kg）、中等剂量组（50mg/Kg）和高剂量组（100mg/kg）]组共5组（腹腔注射,qd×3d）;小鼠4-5w大时进行高架十字迷宫、旷场和Morris水迷宫实验,处死取材后HE染色观察脑组织的形态学改变;免疫荧光染色观察小鼠海马组织髓鞘及神经元情况。第二阶段实验根据第一阶段的实验结果选择最合适的药物剂量,设为Sham组,HI+PBS和HI+GLY组（给药方法同第一阶段）;HI后3d通过qRT-PCR和ELISA检测海马炎症因子水平;Western blot（WB）检测小鼠海马组织凋亡相关蛋白水平及HMGB1及信号通路相关蛋白水平;免疫荧光染色观察小胶质细胞及星形胶质细胞情况;免疫组化及蛋白核质分离检查HMGB1细胞空间定位。结果:第一阶段实验结果:1、神经行为学实验结果显示HI+PBS组小鼠较Sham组相比:在水迷宫测试中寻找平台潜伏期显着延长（p<0.001）,目标象限停留时间百分比（p<0.05）、穿梭平台次数显着减少（p<0.001）;在高架十字迷宫测试中开臂进入次数及停留时间显着减少（p<0.001）;在旷场实验中中心区进入次数和时间显着减少（p<0.05）;使用HMGB1抑制剂后以上神经行为缺陷获得显着改善（p<0.05）,尤以GLY中剂量组最显着。2、脑组织形态、HE染色及免疫荧光结果显示,HI+PBS组小鼠较Sham组相比,损伤侧脑组织明显缺损,海马及皮层结构完整性被破坏、细胞排列松散、出现空泡变性,大量核致密炎性细胞浸润,海马周围MBP荧光信号强度减弱、神经元NeuN荧光信号出现中断、强度减弱,使用GLY后以上损伤程度减轻,MBP、NeuN荧光强度增强,尤其HI+GLY中剂量组改善最显着。综上,确定GLY 50mg/Kg为最佳药物剂量。第二阶段实验结果:3、凋亡实验结果显示,HI+PBS组小鼠较Sham组相比,tunel阳性染色细胞数增加,而HI+GLY组与HI+PBS组比较显示tunel阳性染色的细胞数量减少;HI损伤后,HI+PBS组小鼠海马Bax表达上升（p<0.05）、Bcl-2表达下降（p<0.05）、cleaved-Caspase-3表达显着上升（p<0.001）,在GLY处理后,Bax与cleaved-Caspase-3的表达较HI+PBS组相比均出现显着下降（p<0.01、p<0.001）,而Bcl-2表达显着升高（p<0.001）。4、与Sham组相比,HI+PBS组在损伤侧海马及周围区域GFAP和Iba1荧光信号强度增强、密度增加,蛋白表达增加（p<0.001,p<0.01）;而HI+GLY组较HI+PBS组两者荧光信号减弱,密度减低,蛋白表达增加（p<0.01、p<0.001）。5、HI后损伤侧海马炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-αmRNA和蛋白水平显着升高（分别为p<0.001,p<0.01和p<0.01）,抑制HMGB1能降低这种异常升高的水平（分别p<0.01,p<0.05和p<0.05）;HI损伤后,海马组织HMGB1及TLR4、TLR2、My D88、RAGE、p-NF-κB蛋白表达均显着上升（分别为p<0.05,p<0.01,p<0.01,p<0.01,p<0.001）,HI+GLY组与HI+PBS组相比以上蛋白水平出现显着下降（分别为p<0.05,p<0.05,p<0.01,p<0.01,p<0.01,p<0.001）。6、HI+PBS组海马组织HMGB1 mRNA水平较Sham组显着升高（p<0.001）,而GLY的使用显着降低HMGB1水平（p<0.001）;免疫组化及蛋白核质分离结果显示,Sham组海马HMGB1主要位于细胞核,HI+PBS组胞质HMGB1显着增加（p<0.001）,而HI+GLY组这种重定位现象减弱（p<0.05）。结论:HMGB1可能参与新生小鼠HIBI发病机制。抑制HMGB1能减轻HI诱导的神经炎症反应、细胞凋亡、髓鞘和神经元损伤以及脑组织的破坏,从而改善小鼠远期神经行为功能。第二部分小胶质细胞SIRT1介导的HMGB1乙酰化修饰在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤炎症反应中的作用及机制研究背景:小胶质细胞活化是引起新生小鼠HIBI大脑早期和明显炎症反应的原因。HI损伤的神经元诱导小胶质细胞活化并促进炎症因子释放,导致持续的继发性神经元和少突胶质细胞损伤。本研究的第一部分结果表明通过抑制HMGB1可以有效抑制神经炎症反应,减轻脑损伤。免疫细胞HMGB1乙酰化修饰影响其在细胞空间的分布及分泌,但尚未有研究阐明HIBI中小胶质细胞是否存在HMGB1的分泌及乙酰化修饰。SIRT1在其他疾病模型中能修饰HMGB1,因此我们推测小胶质细胞HMGB1在HI后的动力学变化影响着神经炎症的发生发展,SIRT1可能参与了HMGB1的乙酰化修饰过程。目的:HI后调节SIRT1,通过检测小鼠脑中炎症水平、脑损伤程度、神经行为改变及小胶质细胞内HMGB1的变化,明确SIRT1在HMGB1参与HIBI发病机制中的作用,并通过体外实验探讨这种作用的分子机制。方法:体内实验部分:制作新生小鼠HIBI模型,设为Sham组、HI+PBS组、HI+SIRT1激动剂（RES）组和HI+SIRT1抑制剂（EX527）+SIRT1激动剂组（HI后即刻和12h各腹腔注射1次）。小鼠进行圆筒实验、前肢悬吊实验和旷场实验;HI后24h处死取材后HE染色观察脑组织的形态学改变;qRT-PCR和ELISA检测炎症因子水平及HMGB1 mRNA变化;WB检测SIRT1和TLR4/My D88/NF-κB水平;免疫荧光染色观察小胶质细胞内HMGB1的空间定位。体外实验部分:对小鼠小胶质细胞系BV2进行氧糖剥夺（Oxygen Glucose Deprivation,OGD）处理以模拟HI过程,设为Control组、OGD+DMSO组、OGD+RES组和OGD+EX527+RES组。qRT-PCR和ELISA检测炎症因子及HMGB1水平变化;WB检测TLR4/My D88/NF-κB水平;免疫荧光及核质分离确定HMGB1在胞核和胞质分布情况;通过SIRT1去乙酰化酶活性和免疫共沉淀检测SIRT1对HMGB1修饰作用;检测BV2条件培养基与原代神经元共培养后的上清乳酸脱氢酶（LDH）释放水平及免疫荧光检测神经元内HMGB1定位。结果:体内实验结果:1、脑组织形态观察,与HI+PBS组相比,HI+RES组脑损伤范围减小,HE染色结果显示SIRT1激动剂处理减轻结构的破坏和炎性细胞浸润,EX527共处理抵消这种修复作用。2、神经行为学实验结果显示,SIRT1激动剂增加HI后减少的中心区进入次数和停留时间（p<0.05）、改善受损的前肢肌肉力量和肢体活动的的对称性（p<0.01,p<0.05）,而抑制SIRT1部分破坏了这种改善作用。3、激活SIRT1降低HI诱导升高的IL-1β、IL-6和TNF-α水平（p<0.001或p<0.01）,抑制剂共处理提高以上三种炎症因子水平;WB结果显示HI后SIRT1表达降低（p<0.001）,TLR4、My D88和核NF-κB的表达增加（p值均<0.001）,激活SIRT1后SIRT1的表达升高,LR4、My D88和核NF-κB的表达降低;与HI+PBS组相比,SIRT1抑制剂共处理组未见显着变化;各组之间的HMGB1 mRNA水平无统计学差异。4、免疫荧光结果显示,Sham组中Iba1的表达较弱,HMGB1位于小胶质细胞核中,HI后导致Iba1的荧光强度增加、HMGB1转移至细胞质中;SIRT1激动剂减弱HI诱导的Iba1表达并减少HMGB1细胞质定位,SIRT1抑制剂共处理HMGB1的核外分布显示出增加趋势。体外实验结果:1、RES和EX527的最佳实验药物浓度分别为25μM和100μM,OGD 3h最佳。2、与对照组相比,OGD后IL-1β、IL-6和TNF-α水平显着升高（p值均<0.001）,TLR4、My D88和核NF-κB表达显着上升（p值均<0.001）,SIRT1激动剂处理后以上分子升高的水平降低（p<0.01或p<0.001）。3、免疫荧光染色结果显示与对照组相比,OGD后细胞核外HMGB1的定位显着增加（p<0.001）,ELISA结果显示细胞上清中的HMGB1含量升高（p<0.001）,核质分离后WB显示HMGB1在细胞质中增加（p<0.001）;SIRT1激动剂处理降低HMGB1在细胞质中的水平（p<0.001）;OGD/R后0h或12h HMGB1的mRNA水平无显着差异。4、Co-IP及WB结果显示OGD后SIRT1表达降低（p<0.001）,乙酰化HMGB1水平升高,SIRT1激动剂可增加SIRT1的表达及其去乙酰基酶活性（p<0.01）、降低HMGB1的乙酰化水平及抑制HMGB1向胞质移位;SIRT1抑制剂预处理对OGD后SIRT1的表达无显着影响,但可以抑制SIRT1的去乙酰基酶活性（p<0.01）、促进HMGB1的主动分泌。5、BV2 CM与神经元共培养后显示LDH释放水平在OGD后显着上升（p<0.001）,SIRT1激动剂处理抑制LDH释放（p<0.001）;免疫荧光共标染色显示来自OGD组的CM导致神经元HMGB1明显的核外定位,而OGD+RES组这种定位现象减弱。结论:HIBI小胶质细胞可以主动分泌HMGB1参与神经炎症。SIRT1参与HMGB1乙酰化修饰过程,增加SIRT1的表达或活性可降低HMGB1的乙酰化、抑制HMGB1的分泌,减弱下游炎症级联反应,最终改善HI造成脑损伤和神经行为障碍。通过将HMGB1限制在核内,可能为新生儿HIE的治疗提供新的方向。
二、围产期缺氧缺血性脑损伤的早期预测及重点干预（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、围产期缺氧缺血性脑损伤的早期预测及重点干预（论文提纲范文）
（1）振幅整合脑电图评分联合血清神经元特异性烯醇化酶对新生儿缺氧缺血性脑病早期诊断价值的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英汉缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 研究方法 |
| 2 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 四组新生儿一般资料对比 |
| 3.2 四组新生儿血清NSE水平变化 |
| 3.3 四组新生儿a EEG评分比较 |
| 3.4 轻度HIE组、中度HIE组及重度HIE组新生儿血清NSE、aEEG评分、aEEG评分联合第1天血清NSE的预测价值评价 |
| 4 讨论 |
| 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 振幅整合脑电图在新生儿脑损伤中的临床应用进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及获得的科研成果 |
（2）新生儿窒息多器官损害特点及危险因素的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 内容与方法 |
| 1.1 研究内容 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 质量控制 |
| 1.4 伦理审查 |
| 结果 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 窒息新生儿继发多器官损害的临床特点 |
| 2.3 窒息新生儿病死率及主要死因分析 |
| 2.4 器官损害个数对窒息患儿预后的影响 |
| 2.5 窒息新生儿多器官损害危险因素的分析 |
| 讨论 |
| 3.1 窒息和器官损害发生发展机制 |
| 3.2 新生儿窒息的多脏器损害 |
| 3.3 新生儿窒息后多器官损害的危险因素 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 综述 新生儿窒息多器官损害临床诊治研究 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
（3）磁共振成像联合脑电图在足月新生儿缺氧缺血性脑病中的价值探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 本研究课题的学术背景及研究意义 |
| 1.2 研究概况 |
| 1.3 本课题的主要研究内容及研究目的等 |
| 第2章 研究内容 |
| 2.1 研究对象及方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 样本分组 |
| 2.1.3 仪器 |
| 2.1.4 研究方法 |
| 2.1.5 统计学方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 HIE发生的机制及病理生理改变 |
| 2.3.2 MRI在新生儿HIE中的应用价值 |
| 2.3.3 EEG在新生儿HIE中的应用价值 |
| 2.3.4 MRI与 EEG的互补作用 |
| 2.4 本研究的不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 综述 磁共振成像及脑电监测在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及科研成果 |
（4）针刺本神穴抑制宫内窘迫HIBD大鼠海马炎症反应研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 新生儿缺氧缺血性脑病研究进展 |
| 一、现代医学对新生儿缺氧缺血性脑病的认识 |
| 二、中医对新生儿缺氧缺血性脑病的认识 |
| 三、“靳三针”对新生儿缺氧缺血性脑病的治疗及研究 |
| 四、NLRP3 炎症复合小体及小胶质细胞激活介导的神经炎症反应 |
| 五、研究思路 |
| 六、技术路线图 |
| 第二章 实验研究 |
| 第一节 HIBD大鼠模型制备 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 第二节 针刺对HIBD大鼠模型的效应研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第三节 针刺抑制HIBD模型大鼠海马炎症反应研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 第四节 针刺对HIBD模型大鼠脑部病理形态的影响 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 三、实验结果 |
| 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附件 |
（5）MR多模态功能成像技术对新生儿缺氧缺血性脑病脑血流动力学比较研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 正常足月新生儿磁共振三维动脉自旋标记灌注成像脑血流动力学研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 动脉自旋标记成像在不同日龄新生儿缺氧缺血性脑病的脑血流动力学研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 动脉自旋标记成像在新生儿缺氧缺血性脑病分度及预后评估的应用价值 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 磁共振功能成像在新生儿缺氧缺血性脑病中的应用进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）亚低温治疗新生儿HIE疗效及影响因素分析（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 研究对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 纳入对象 |
| 1.2 纳入和排除标准 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 临床资料收集 |
| 2.2 结局随访及预后评估分组 |
| 3 统计分析 |
| 第二部分 结果 |
| 1 随访情况 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 转归情况 |
| 2 短期预后影响因素 |
| 2.1 一般情况 |
| 2.2 母亲孕期情况 |
| 2.3 患儿内环境特点 |
| 2.4 不同亚低温治疗开始时间对预后的影响 |
| 2.5 预后不良独立危险因素分析 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 短期预后不良发生情况 |
| 2 短期预后不良相关影响因素 |
| 2.1 一般情况 |
| 2.2 母孕期情况 |
| 2.3 患儿内环境特点 |
| 2.4 亚低温参数 |
| 第四部分 不足与展望 |
| 第五部分 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间发表的文章及科研情况 |
（7）TLR4/NF-κB信号通路介导海马神经元细胞自噬在缺氧缺血性脑病免疫炎症损伤中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 序言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 TLR4/NF-κB信号通路及神经元细胞自噬在缺氧缺血性脑损伤新生大鼠海马免疫炎症损伤中的作用 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 TAK-242通过TLR4/NF-κB信号通路调节HIBD新生大鼠海马神经元细胞自噬的作用研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 缺氧缺血性脑病新生儿外周血TLR4信号通路、自噬相关蛋白表达水平及意义 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 图表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 自噬与缺氧缺血性脑损伤研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表论文及成果 |
| 英文缩略词表 |
| 致谢 |
（8）灯盏花乙素对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤中的脑保护作用及其机制的初步研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 体外验证灯盏花乙素治疗作用及其与GAP43的关系 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 第二部分 HIE大鼠体内灯盏花乙素有效药物浓度筛选 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 第三部分 GAP43 Knockout大鼠验证灯盏花乙素与GAP43的关系及其作用机制 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 综述 新生儿缺氧缺血性脑病研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（9）通过生物信息学分析鉴定缺氧缺血性脑病相关的差异表达基因及其功能（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 前言 |
| 相关数据库与方法学介绍 |
| 1.生物信息数据库与分析工具 |
| 1.1 基因芯片数据库(GEO) |
| 1.2 GEO2R在线分析工具 |
| 1.3 DAVID在线分析工具 |
| 1.4 STRING数据库 |
| 1.5 ggplot2 |
| 1.6 Cytoscape |
| 2.生物信息学分析 |
| 2.1 检索和下载HIE基因芯片数据 |
| 2.2 芯片数据处理与筛选差异表达基因 |
| 2.3 差异表达基因的GO功能富集和KEGG通路富集分析 |
| 2.4 差异表达基因蛋白互作(PPI)网络构建及关键模块筛选 |
| 2.5 核心基因筛选及其功能富集分析 |
| 研究结果 |
| 1.基因表达矩阵标准化分析 |
| 2.缺氧缺血损伤早期的研究结果 |
| 2.1 损伤3h差异表达基因的筛选 |
| 2.2 损伤3h差异表达基因的GO和 KEGG功能富集分析 |
| 2.3 损伤3h差异表达基因PPI网络构建及关键模块筛选 |
| 2.4 损伤3h核心基因的筛选及其功能富集分析 |
| 3.缺氧缺血损伤晚期的研究结果 |
| 3.1 损伤8h和24h差异表达基因的筛选 |
| 3.2 损伤8h和24h差异表达基因的功能富集分析 |
| 3.3 损伤8h和24h差异表达基因PPI网络构建 |
| 3.4 损伤8h和24h核心基因的筛选与功能富集分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 缺氧缺血性脑病的性别差异性研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）高迁移率族蛋白B1及其乙酰化修饰在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表(Abbreviations) |
| 前言 |
| 文献综述一HMGB1 功能的研究进展 |
| 文献综述二HMGB1 在儿科疾病的相关研究及进展 |
| 第一部分 HMGB1 在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤中的作用及机制研究 |
| 一、背景 |
| 二、材料和方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 第二部分 小胶质细胞SIRT1 介导的HMGB1 乙酰化修饰在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤炎症反应中的作用及机制研究 |
| 一、背景 |
| 二、材料和方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 作者简介及研究生期间的学术成果 |
四、围产期缺氧缺血性脑损伤的早期预测及重点干预（论文参考文献）
- [1]振幅整合脑电图评分联合血清神经元特异性烯醇化酶对新生儿缺氧缺血性脑病早期诊断价值的研究[D]. 李兆杭. 右江民族医学院, 2021(01)
- [2]新生儿窒息多器官损害特点及危险因素的临床研究[D]. 周小敏. 三峡大学, 2021(01)
- [3]磁共振成像联合脑电图在足月新生儿缺氧缺血性脑病中的价值探讨[D]. 姚静. 江汉大学, 2021(01)
- [4]针刺本神穴抑制宫内窘迫HIBD大鼠海马炎症反应研究[D]. 曲乐. 广州中医药大学, 2020(08)
- [5]MR多模态功能成像技术对新生儿缺氧缺血性脑病脑血流动力学比较研究[D]. 王佳宁. 河北医科大学, 2020(01)
- [6]亚低温治疗新生儿HIE疗效及影响因素分析[D]. 邹仙. 重庆医科大学, 2020(12)
- [7]TLR4/NF-κB信号通路介导海马神经元细胞自噬在缺氧缺血性脑病免疫炎症损伤中的作用及机制研究[D]. 蒋丽军. 苏州大学, 2020(06)
- [8]灯盏花乙素对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤中的脑保护作用及其机制的初步研究[D]. 牛瑞泽. 昆明医科大学, 2020(02)
- [9]通过生物信息学分析鉴定缺氧缺血性脑病相关的差异表达基因及其功能[D]. 姜苗苗. 天津医科大学, 2020(06)
- [10]高迁移率族蛋白B1及其乙酰化修饰在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤中的作用及机制研究[D]. 乐凯. 东南大学, 2020(01)