一、温度对SHI持续注入器流速及镇痛效果的影响（论文文献综述）
孟祥雪[1]（2021）在《近红外响应罗哌卡因脂质体温敏凝胶的制备及其局部镇痛作用的研究》文中提出疼痛是术后常见的主诉,局麻药是治疗术后疼痛的有效辅助手段。罗哌卡因（Rop）作为一种酰胺类麻醉药物,尽管较其他药物在中枢神经系统和心血管的安全性得到了提高,但单一使用,仍存在半衰期短、毒副作用大的局限性。因此需要为Rop设计一种新的递送系统,使其在所需位置释放,增强治疗效果并减少副作用。当特定部位的光敏脂质体受到特定波长光照射后,光敏剂产生1O2,作用于ROS敏感的不饱和磷脂,从而实现药物的控制释放,并且光敏脂质体具有良好的生物相容性。此外,原位凝胶作为一种可注射材料能够将其包载的颗粒保持在适当位置,控制颗粒与周围组织之间的相互作用,减少药物过量引起的副作用,延长作用时间,增强治疗效果,因此二者适用于Rop新型递送系统的研究。本研究设计并制备了包含光敏剂Pd PC（OBu）8和Rop的活性氧（ROS）响应性脂质体（Lip）,利用壳聚糖（CS）和β-甘油磷酸钠（β-GP）包裹以形成脂质体温敏凝胶（Lip/Gel）。随后在近红外（NIR）照射下,光敏剂产生1O2,使不饱和磷脂氧化或裂解,从而在时空上高效准确地控制Rop的释放。研究具体分为以下几个部分:1.Rop体外分析方法的建立建立Rop的体外分析方法,确定高效液相色谱（HPLC）的最佳检测条件,且该方法的专属性、准确度及精密度良好。2.NIR触发ROS响应Lip的制备及评价利用乙醇注入法,制备了包封Pd PC（OBu）8和Rop的ROS响应脂质体。通过考察Lip粒径、PDI、包封率以及NIR响应性,确定了最优处方。最优处方Lip粒径为193.7±3.07 nm,PDI为0.157±0.02,药物包封率为94.62±1.1%,扫描电镜下形态光滑完整无粘连。NIR响应研究对脂质体的ROS响应特性进行了验证。稳定性实验证明脂质体在4°C和37°C的磷酸缓冲液（PBS）48 h内具有良好的稳定性。3.NIR响应Rop脂质体原位凝胶的制备及评价以CS和β-GP为基质包载Rop脂质体,通过成胶时间、p H、成胶状态及包封率筛选得到Lip/Gel的最优处方。在Lip/Gel体系中,Lip仍然是Rop的主要载体,Lip的粒径和形态并未发生显着的改变。体外释放结果证明,Lip/Gel体系缓释效果显着且NIR能触发药物释放。稳定性实验显示Lip/Gel体系稳定。在细胞毒性实验中,Lip/Gel制剂可以显着降低Rop在PC12细胞及C2C12细胞的毒性且NIR不会影响细胞增殖。4.NIR响应Rop脂质体原位凝胶在局部镇痛中的研究首先研究了NIR照射下荧光染料在动物体内的释放情况:对比游离染料及Lip,Lip/Gel荧光强度更为集中,证明Gel有原位性。Lip/Gel复合载药系统在体内可存留10 d,证明其具有良好的生物降解性。在体内局部镇痛效果研究中,结果表明Lip/Gel+NIR组的感觉阻滞较其他组有显着延长,而运动阻滞变化不明显。最后,在生物相容性评价中,结果显示各组均未对肌肉和神经产生严重损伤及毒性。综上所述,本文构建的NIR响应的Rop复合药物递送系统,可以有效解决传统局麻注射剂作用时间短的缺陷,降低Rop的毒副作用,为镇痛药物光响应递送系统的研究提供依据。
李翔[2]（2021）在《新的μ阿片受体偏向激动剂的设计合成及活性评价》文中进行了进一步梳理目前针对中重度疼痛的治疗手段仍是使用传统的阿片类药物,但是传统的阿片类药物在发挥镇痛效应的同时,往往会伴随着呼吸抑制和便秘等不良反应,长期服用还具有成瘾性。因此,临床急需新的高效安全无成瘾性的阿片类镇痛药物。传统的μ阿片类药物是通过作用于μ阿片受体（μOR,μopioid receptor）继而引发下游介导镇痛作用的Gi/o蛋白通路的激活,但同时也会引起介导呼吸抑制和便秘等众多不良反应的β-arrestin通路。μOR偏向激动剂可选择性激活与镇痛作用密切相关的Gi蛋白,同时规避激活介导不良反应的β-arrestin通路,在产生药效的同时,避免或减少不良反应的发生。首个μ受体偏向激动剂镇痛新药TRV130注射液,已经在2020年8月被美国FDA批准上市。PZM21是基于μ阿片受体蛋白晶体结构,运用计算机分子对接技术筛选（4万亿次虚拟实验）去掉能够激活β-抑制蛋白的分子,找到苗头化合物,再经过药物化学结构优化、活性筛选后得到的全新化学骨架的先导化合物,其化学结构与现有的阿片类药物结构完全不同。研究结果表明PZM21体外对μ阿片受体显示了纳摩尔级的亲和力而对β-arrestin2仅微弱的募集作用,体内小鼠镇痛模型上表现出与吗啡相当的镇痛作用,且呼吸抑制等阿片类不良反应低,无成瘾性。但PZM21的镇痛活性还有待提高,并且构效关系研究还不充分,有待进一步的结构优化。课题组前期工作,以PZM21为先导化合物,保留核心药效团二甲氨基与脲基结构,重点对分子中的取代苯环（A环）和噻吩环（B环）进行结构优化改造,经过多轮化合物设计合成及活性评价,发现了高镇痛活性的化合物SWG-MJ-6和高偏向性化合物SWG-MJ-14。本课题的目的,是在前期工作基础上,以SWG-MJ-6和SWG-MJ-14为先导化合物,进行进一步的结构优化和详细构效关系研究,以期发现新的活性更高的μ受体偏向激动剂分子。首先,保留SWG-MJ-14分子中对于偏向性起关键作用的苯并[d][1,3]二恶戊环结构,从环的芳香性、环上引入不同取代基、碳链长短和侧链引入不同基团等角度进行探究,共设计合成Ⅰ类化合物29个;Ⅱ类化合物是以萘环化合物SWG-MJ-6为先导化合物,从缩小二元芳香环面积和改变二元环的灵活性角度设计合成Ⅱ类化合物8个,均已经过HRESI MS、1H-NMR结构确证及HPLC纯度分析（纯度>95%）,继而优选部分化合物进行体内外活性评价及偏向性评价来探讨其构效关系。针对先导化合物SWG-MJ-14,Ⅰ类目标化合物的设计思路是基于保留高偏向性的前提下,提高其镇痛活性;由主导镇痛作用的μOR Gi/o蛋白通路激活作用及介导不良反应的β-arrestin通路作用评价结果可知,Ⅰ类目标化合物均保留了类似先导物的高偏向性,对β-arrestin通路几乎无激活作用;5个化合物显示了高于先导物的对μOR Gi/o蛋白通路的激活作用,分别为SWG-LX-2、SWG-LX-3、SWG-LX-15、SWG-LX-17、SWG-LX-21,其中,4个化合物对μ阿片受体的作用与盐酸吗啡及阳性药PZM21相当;体内评价结果表明,上述5个体外评价高活性的化合物在醋酸扭体镇痛评价模型的镇痛活性,远大于先导化合物SWG-MJ-14及阳性药PZM21,尤其化合物SWG-LX-3在20 mg/kg剂量下镇痛百分率可达100%,并表现出剂量依赖性镇痛活性;其中,3个新化合物SWG-LX-3、SWG-LX-15和SWG-LX-17在福尔马林舔足镇痛评价模型上的镇痛活性优于或相当于SWG-MJ-14;1个新化合物SWG-LX-3在热板致痛模型上表现出高的镇痛效果,起效快,且作用时间长于盐酸吗啡;综合体内外活性评价结果可知,SWG-LX-3在不同机制镇痛模型上均表现出高于阳性对照的镇痛效果,且体外μ阿片受体偏向性高,可作为新的高活性μ阿片受体偏向激动剂先导物。针对先导化合物SWG-MJ-6,Ⅱ类目标化合物的设计思路是在保留高镇痛活性的前提下,提高其偏向性;由Ⅱ类目标化合物体内外评价结果可知,3个新化合物对μOR Gi/o蛋白通路的激活作用和醋酸扭体模型镇痛活性与对照物SWG-MJ-6相当于或略高,分别为SWG-LX-30、SWG-LX-32和SWG-LX-33;其中2个化合物SWG-LX-30和SWG-LX-33显示了与阳性药PZM21相当的高偏向性,偏向性显着优于先导化合物SWG-MJ-6;在热板模型上,上述化合物SWG-LX-33起效均快于SWG-MJ-6及盐酸吗啡,作用时间较盐酸吗啡长;综合各模型评价结果,化合物SWG-LX-33的镇痛起效时间及偏向性均优于先导对照物SWG-MJ-6。综合Ⅰ类和Ⅱ类目标化合物的初步构效关系分析结果,1)针对A环取代苯环位置,将PZM21的取代苯环改为苯并[d][1,3]二恶戊环,相当于邻位引入易与氨基酸残基形成氢键的基团,可增强偏向性;将一元芳香环取代苯环替换为二元芳香稠环萘环或苯并噻吩环时,镇痛活性显着增强;缩小二元芳香稠环萘环的面积,偏向性显着增强;破坏二元芳香稠环共轭体系,将萘环替换为灵活度更高的联苯环,偏向性及镇痛活性均显着降低。2)针对A环与B环的中间连接位置,该骨架的中间连接片段碳链个数对于整体骨架发挥镇痛活性及偏向性均至关重要;侧链基团的手性对于镇痛活性影响较大;改动关键药效团N,N-二甲基氨基和脲基,镇痛活性大幅度降低,但偏向性仍可保持。3)针对B环噻吩环位置,总体上来说将该骨架的噻吩环改为苯环,镇痛活性显着增加且加速起效时间,镇痛起效时间延长;在苯环上的不同位置引入不同基团,在不同机制镇痛模型上表现出的镇痛活性均降低。总之,本课题针对先导化合物苯并[d][1,3]二恶戊环化合物SWG-MJ-14和萘环化合物SWG-MJ-6为先导化合物进行结构优化及构效关系研究,设计合成37个化合物并进行体内外活性评价,共发现了镇痛活性及偏向性与阳性药PZM21相当或更高的多个新化合物,改善了SWG-MJ-14镇痛活性低和SWG-MJ-6偏向性差的缺点,其可作为高镇痛活性μOR偏向激动剂的先导化合物,对于发现活性更佳的μOR偏向激动剂候选药物分子奠定了基础。
熊伟[3]（2021）在《肥大细胞参与右美托咪定心脏保护效应的炎性调控机制研究》文中研究指明第一部分右美托咪定在体外循环心脏瓣膜置换术中的心脏保护效应:随机对照双盲研究[目的]探讨右美托咪定在体外循环心脏瓣膜置换术中的心脏保护作用。[方法]选取择期体外循环下行主动脉瓣或二尖瓣机械瓣膜置换术的40例成年患者,随机对照双盲分为2组（N=20例/组）,对照组（CON组）给予等体积0.9%氯化钠注射液持续泵注;右美托咪定组（DEX组）在麻醉诱导前10 min内予以右美托咪定1 μg/kg负荷量,然后0.5μg/kg/h持续泵注至术毕。统计两组患者的一般资料。观察注射负荷量药物、切皮、锯开胸骨前后SBP及HR变化情况,注射负荷量药物后高血压、低血压和严重心动过缓发生率,血管活性药物使用情况,以及术后主要心血管不良事件（PMACE）发生率。在术前和术后检测血常规,在术前、停机时、术毕和出ICU时检测患者外周血中cTnI和TPS浓度。采用多元logistic回归分析术后cTnI、TPS和NLR预测PMACE的准确性。[结果]两组患者间一般资料无统计学差异（P>0.05）。注射负荷量药物后,SBP和HR变化率DEX组高于CON组;但切皮和锯开胸骨后,SBP和HR变化率DEX组低于CON组（P<0.05）。DEX组较CON组的高血压和严重心动过缓发生率高,而低血压发生率低（P<0.05）。去氧肾上腺素使用率和多巴胺使用量,DEX组低于CON组;而阿托品使用率,DEX组高于CON组（P<0.05）。DEX组的低心排综合征和恶性心律失常发生率较CON组低（P<0.05）。与CON组比较,DEX组在停机时、术后即刻和出ICU前的外周血中cTnI和TPS的浓度降低（P<0.05）,且 cTnI 和 TPS 呈正相关（R2>0.9）。NEUT、MONO 和 WBC绝对值变化率DEX组高于CON组,而LYMPH绝对值和NLR变化率DEX组低于CON组（P<0.05）。单独使用NLR、TPS和cTnI预测PMACE具有较高准确性（AUC分别为0.831、0.833和0.848）。另外,联合使用NLR、TPS和cTnI构建多元回归模型用于预测PMACE可以提高预测的准确性,其中联合cTnI和NLR,TPS 和 NLR,cTnI、TPS 和 NLR 的 AUC 分别为 0.902、0.892和 0.895。[结论]右美托咪定治疗体外循环下心脏瓣膜置换术患者可抑制切皮和开胸刺激,减少术中血管活性药物使用率和术后心血管不良事件发生率,降低术后cTnI、TPS和NLR,联合cTnI、TPS和NLR在预测PMACE中具有一定准确性。第二部分右美托咪定预处理抑制肥大细胞脱颗粒对抗大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤[目的]探讨右美托咪定预处理抑制肥大细胞脱颗粒对抗大鼠在体心肌缺血/再灌注（Ischemia/reperfusion,I/R）损伤（Myocardial ischemia/reperfusion injury,MIRI）的保护机制。[方法]采用结扎冠状动脉左前降支30min（缺血）和再通120min（再灌注）构建大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤模型,分别予以右美托咪定和肥大细胞促分泌剂C48/80处理。在体预实验分为五组（N=6只/组）,Sham组、MIRI组、Group Ⅰ 组（C48/80 0.1 mg/kg.i.v.）、Group Ⅱ 组（C48/80 0.5mg/kg.i.v.）和 GroupⅢ组（C48/80 1 mg/kg.i.v）。在体正式实验分为五组（N=12只/组）,Sham组、I/R 组、DEX+I/R 组（DEX20 μg/kg.i.v.）、C48/80+I/R 组（C48/800.5 mg/kg.i.v.）和 DEX+C48/80+I/R 组（DEX 20 μg/kg.i.v.+C48/80 0.5 mg/kg.i.v.）。观察术中血流动力学和心律失常,以及术后左心室功能改变,并采用TTC法、ELISA法、透射电镜、HE染色、甲苯胺蓝和TUNEL染色,以及免疫组化染色、QRT-PCR和Western blot进行检测。[结果]结扎冠状动脉左前降支缺血30 min和再灌注120 min成功构建大鼠在体MIRI模型,C48/80在一定范围内（0.1、0.5、1.0mg/kg.i.v.）可以加重I/R损伤,且呈剂量依赖性。与Sham组比较,I/R组术中血流动力学紊乱和心律失常严重程度评分明显升高,术后左心室功能障碍和心肌梗死面积比明显增加,cTnl和TPS含量明显升高;而这些损伤在C48/80+I/R组中明显加重,在DEX+I/R组中明显减轻（P<0.05）。另外,I/R组较Sham组病理组织学评分和肥大细胞脱颗粒比明显升高,心肌纤维波状扭曲、水肿,炎性细胞浸润,左室心肌和冠状动脉超微结构明显损伤,在右美托咪定预处理后有所改善,但C48/80可以加重这种损伤。然而,这些损伤在DEX+C48/80+I/R组中较C48/80+I/R组部分逆转。与Sham组比较,I/R组细胞凋亡率升高,心肌组织中HMGB1、TLR4和NF-κB p65的阳性细胞率、mRNA和蛋白相对表达量明显升高（P<0.05）。与I/R组比较,DEX+I/R组中这些改变被部分逆转,而C48/80+I/R组中加剧了这些改变（P<0.05）。另外,DEX+C48/80+I/R组中较C48/80+I/R组细胞凋亡率和HMGB1、TLR4和NF-κBp65表达水平明显降低（P<0.05）。[结论]右美托咪定预处理可能通过抑制肥大细胞脱颗粒,抑制炎性相关因子级联释放和心肌细胞凋亡,从而对抗大鼠在体I/R损伤。第三部分右美托咪定预处理抑制心脏常驻肥大细胞脱颗粒减轻大鼠离体心肌缺血/再灌注损伤[目的]探讨右美托咪定预处理抑制心脏常驻肥大细胞脱颗粒减轻大鼠离体MIRI的保护机制。[方法]采用大鼠离体心脏Langendorff灌流模型停止灌注30 min（全心缺血）和复灌60 min（再灌注）构建大鼠心脏离体MIRI模型。离体预实验分为五组（N=6 只/组）,Control 组、MIRI 组、GroupⅠ 组[（C48/80 1 μg/mL×5 min+KHB × 5 min）× 4]、Group Ⅱ 组（C48/80 1 μg/mL × 5 min+KHB × 5 min）和 GroupⅢ组（20 μg C48/80）。离体正式实验分为五组（N=12只/组）,Control组、I/R组、DEX+I/R 组（10 nM DEX × 30 min）、C48/80+I/R 组（C48/80 1 μg/mL × 5 min）和 DEX+C48/80+I/R 组（10 nM DEX × 30 min+C48/80 1μg/mL × 5 min）。观察血流动力学、心律失常和心肌水含量改变,并采用TTC法、ELISA法、透射电镜、HE染色、甲苯胺蓝和TUNEL染色,以及免疫组化染色、QRT-PCR和Western blot进行检测。[结果]大鼠离体心脏Langendorff灌流模型停止灌注30 min（全心缺血）和复灌60 min（再灌注）成功构建大鼠离体MIRI模型。离体预实验中Group I组中反复的C48/80干预洗脱,可改善MIRI引起的血流动力学紊乱、心律失常、心肌水肿和梗死,而Group Ⅱ和Group Ⅲ经短时程C48/80干预激发肥大细胞脱颗粒,可加重I/R损伤（P<0.05）。离体正式实验中,与Control组比较,I/R组血流动力学紊乱、心律失常、心肌水肿和梗死升高,cTnI和TPS含量升高（P<0.05）。I/R组较Control组病理组织学评分和肥大细胞脱颗粒比升高,心肌纤维波状扭曲、水肿,炎性细胞浸润,左室心肌和冠状动脉超微结构明显损伤。与Control组比较,I/R组细胞凋亡率升高,心肌组织中HMGB1、TLR4和NF-κBp65的阳性细胞率、mRNA和蛋白相对表达量升高（P<0.05）。上述改变在右美托咪定预处理后有所改善,但C48/80可以加重这种损伤;同时,DEX+C48/80+I/R组较C48/80+I/R组上述改变被部分逆转（P<0.05）。[结论]右美托咪定预处理可能通过抑制心脏常驻肥大细胞脱颗粒,抑制炎性相关因子级联释放和心肌细胞凋亡,从而对抗大鼠离体I/R损伤。第四部分 右美托咪定预处理抑制肥大细胞脱颗粒介导的心肌细胞损伤[目的]探讨右美托咪定预处理抑制肥大细胞脱颗粒介导的心肌细胞损伤的保护机制。[方法]构建大鼠心肌细胞H9C2（2-1）和大鼠肥大细胞RBL-2H3共培养体系,分别予以右美托咪定10 nM和肥大细胞促分泌剂C48/80 10 μg/mL预处理。实验分为三组（N=6孔/组）:S组（不予以任何药物处理）、C组（C48/8010μg/mL 干预 30 min）和 DC 组（10 nM DEX 预处理 60 min,然后 C48/80 10μg/mL干预30min）。倒置显微镜观察细胞形态学改变,MTT法检测细胞活性,流式细胞仪及TUNEL染色检测细胞凋亡率,ELISA法检测培养上清液中心肌损伤标志物cTnI和肥大细胞标志物TPS含量,细胞免疫组织化学染色、QRT-PCR和Western blot检测心肌细胞中HMGB1、TLR4和NF-κBp65的阳性细胞率、mRNA和蛋白的相对表达量。[结果]C组较S组的H9C2（2-1）和RBL-2H3细胞活性明显下降,细胞凋亡率明显升高,cTnI和TPS释放明显升高,而右美托咪定预处理后DC组可部分抑制（P<0.05）。另外,C组较S组的心肌细胞中HMGB1、TLR4和NF-κB p65的阳性细胞率、mRNA和蛋白相对表达量明显增加,而右美托咪定预处理后DC组中降低（P<0.05）。[结论]右美托咪定预处理可能通过抑制肥大细胞脱颗粒以及炎性相关信号通路HMGB1/TLR4/NF-κB,从而减轻肥大细胞脱颗粒介导的心肌细胞损伤。
班燕飞[4]（2021）在《黄荆子总木脂素制备工艺优化及其抗骨关节炎活性与药代动力学研究》文中提出骨关节炎（osteoarthritis,OA）是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病,主要症状表现为由多种因素引起的关节软骨、软骨下骨、滑膜病变导致的关节疼痛、肿胀及僵直,累及部位包括膝、髋、踝、手等多个关节,长期、缠绵的病痛给患者家庭和社会造成了巨大的经济负担。黄荆子为马鞭草科牡荆属植物黄荆Vitex negundo L.的干燥成熟果实,具有祛风止痛、舒经活络的功效,在民间常用于治疗类风湿性关节炎（RA）等疾病。课题组前期阐明了黄荆子的抗RA活性物质基础为苯代萘型木脂素,经第一代制备工艺（G1）富集得到黄荆子总木脂素（total lignans of Vitex negundo,TOV）,在实验室10kg级放大试验中获得了纯度为50%的TOV原料药,主要包括4个成分:6-hydroxy-4-（4-hydroxy-3-methoxy-phenyl）-3-hydroxymethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2-nap hthaldehyde（VNL）、vitedoin A、vitexdoin A和vitexdoamine A。但该制备方法尚未成熟,纯度、转移率均无法满足中试放大生产的需求,需进一步优化。鉴于RA与OA病理表现有诸多相似之处,本课题拟在优化TOV制备工艺的基础上,系统进行TOV的抗OA药效学评价并明确其药代动力学特征,主要研究内容如下:1.TOV制备工艺优化及中试试验在课题组前期建立的TOV制备工艺基础上,对工艺流程进行调整,删去原有的聚酰胺纯化环节,将萃取步骤提至大孔吸附树脂上样前,重新筛选了多种新型、高效大孔树脂填料,采用单因素考察法获取了萃取、大孔树脂纯化工艺的最佳条件,而后利用实验室所获的最佳条件进行了100kg级、210kg级各三批中试试验。结果显示,新工艺中萃取最佳条件为:p H=6.0,水相:乙酸乙酯相=1:4（体积比）,萃取两次。LX-3020型大孔树脂吸附-解析性能优于其他型号树脂,最佳条件为:上样液TOV浓度1.5mg/m L,上样体积14BV,20%乙醇洗脱体积4BV,40%乙醇洗脱体积8BV,合并40%乙醇洗脱液后经50℃减压浓缩,45℃真空干燥,粉碎后过80目筛后既得TOV原料药粉末。该中试工艺所得TOV原料药纯度为64.4%-72.8%,TOV总转移率为58.0-66.6%,得率5.5-6.0‰。该制备工艺稳定可靠,简便易行,满足工业化大规模生产需求。2.TOV抗骨关节炎活性研究基于课题组前期对于类风湿性关节炎（RA）的研究,对新工艺下获得的TOV进行了抗OA活性研究,选用碘乙酸钠（MIA）诱导的SD大鼠OA模型,大鼠随机分为6组（n=8）:空白组、模型组、阳性药组（塞来昔布,17.1mg/kg）、TOV低、中、高剂量组（20、40、80mg/kg）,灌胃给药TOV一周,麻醉后取血及右后肢。采用Electric Von Frey电子测痛仪测定大鼠右膝关节机械痛阈值,膝关节切片苏木精-伊红染色法（H&E）,番红-固绿染色（S&F）法观察关节病理状态,ELISA试剂盒检测各组血清中TNF-α,IL-1β,IL-6,PGE2水平。结果显示,连续给药一周后,TOV组痛阈值比模型组显着提高,且呈现剂量依赖关系,试验终点痛阈值与空白组和阳性药组无显着差异。观察各组右膝关节H&E、S&F切片,与模型组相比,TOV组显着改善软骨结构病变（p<0.01）,软骨细胞减少（p<0.001）及全关节评分（p<0.001）。ELISA试剂盒检测结果显示TOV组血清中TNF-α,IL-1β,PGE2水平较模型组显着降低（p<0.001）,IL-6水平无显着差异。由此表明TOV对OA具有有较好的治疗作用,有望开发成为OA治疗药物。3.TOV对急性血瘀SD大鼠血液流变的影响SD大鼠随机分为7组,模型1组（n=15）,阳性药2组（阿司匹林50mg/kg,脑心通0.5g/kg,n=11）,空白组1组（n=10）,TOV分为低、中、高剂量3组（10mg/kg,30mg/kg,90mg/kg,n=10）,连续给药一周后除正常组外均造模,采用注射盐酸肾上腺素加冰水冷浴法造成SD大鼠急性血瘀模型,而后麻醉大鼠,腹主动脉取血,肝素钠抗凝及促凝管促凝各一份。观察指标为:1.各组别体重差异。2.大鼠全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集率、ADP诱导的血小板聚集。3.细胞因子:血清中TXB2、6-Keto-PGF1α水平及TXB2/6-Keto-PGF1α比值。结果显示,正常对照组、模型组和各药物处理组大鼠进食饮水、毛色、活动无异常,组间体重差异无统计意义（p>0.05）。TOV和脑心痛组,对于盐酸肾上腺素更加耐受,存活率与模型组相比显着提高（p<0.05）;给予阿司匹林、脑心通和90mg/kg TOV组能显着抵抗血浆粘度升高（p<0.01）;阿司匹林和脑心通显着下降TBX2水平（p<0.01）,给药组均能显着下调6-Keto-PGF1α水平（p<0.001）,TXB 2与6-Keto-PGF1α比值方面,阳性药阿司匹林和脑心通下调趋势较显着（p<0.001）;90 mg/kg TOV组与模型组相比,有下调作用趋势。4.TOV药代动力学研究采用UPLC-MS法同时测定大鼠给药TOV后血浆中VNL,vitedoin A的浓度,30只SD大鼠随机分为4个灌胃组和一个静脉注射组,每组6只,给药后分别于预先设定的14个时间点取血,离心得血浆样本,纯化后进样,所得数据采用Win Nonlin 6.2药代动力学软件处理,以非房室模型法求算各药动学参数。结果显示,在UPLC-MS上建立的VNL,vitedoin A标准曲线良好,方法稳定,准确度高,可重复性强,符合生物样品分析要求。VNL,vitedoin A在TOV给药的4个剂量（25、50、100、200mg/kg）下的主要药动学参数(Cmax,AUC 0-24,MRT 0-infobs)呈浓度依赖关系;两者体内代谢过程类似,Tmax≈10min,t1/2分别为2.82h,1.33h吸收代谢较快;生物利用度分别为15.34%～21.89%,16.29%～22.11%。
徐岗[5]（2021）在《基于文献计量学的肝脏肿瘤治疗领域的临床及实验研究》文中研究说明研究目的过去的四十年里,肝癌（肝细胞癌）的临床治疗模式发生了巨大的改变。然而,目前尚无研究对肝癌治疗领域众多具有重要影响力的文章展开全面的量化分析。本部分研究中,我们基于文献计量学分析方法,对近四十年里肝癌治疗领域最具影响力的100篇文章进行可视化分析,从而全面地展现肝癌的治疗模式变迁。研究方法本研究基于Web of Science核心合集数据库对1980年1月至2020年12月发表的肝癌治疗领域文章进行全面检索,纳入全文主题聚焦于肝癌治疗的文章且引用量前100篇文章,同时对纳入文章的引用量,发表年份,发表杂志,作者,研究机构,国家,研究主题,研究类型等方面进行可视化分析。研究结果纳入本研究的100篇肝癌治疗领域的最具影响力文章的平均引用次数为738次（范围:349-6799次）。这些肝癌治疗领域最具影响力文章主要聚焦于外科治疗（n=30篇,30%）,局部治疗（n=31篇,31%）,全身治疗（n=21篇,21%）和预后研究（n=18篇,18%）四个主题。在发表国家方面,美国发文量居于首位（n=35篇,35%）,其次为意大利（n=28篇,28%）,中国大陆及香港地区（n=26篇,26%）和日本（n=24篇,24%）。纳入的文章中,外科治疗为肝癌治疗领域最为热议的话题（n=33篇,33%）。Annals of Surgery作为发表肝癌治疗领域具有影响文章数量最多的杂志,共发表26篇文章,引用总数达13978次。20世纪90年代晚期,肝癌治疗领域具有影响力的文章发表数量显着增高,其中,聚焦于肝癌局部治疗主题的文章数量增长最为明显。然而,进入21世纪后,外科治疗、局部治疗以及预后研究三大主题的具有影响力的研究数量逐渐下降。与此同时,随着肝癌靶向药物和免疫治疗的逐渐涌现,聚焦于肝癌全身治疗主题的具有影响力的研究数量出现上升。研究结论本研究基于对近四十年肝癌治疗领域具有影响力的文章的全面分析,实现了对肝癌治疗领域具有重要意义和突出贡献的研究可视化分析,从而构画展现了肝癌治疗领域的发展和变革。同时,本研究亦为临床医生及研究者在未来开展肝癌治疗领域研究提供了方向。研究目的近些年,腹腔镜技术的应用为肝脏肿瘤外科治疗领域带来了重大的变革。目前,伴随着腹腔镜肝切除技术已趋于成熟,腹腔镜肝切除术在肝脏肿瘤外科治疗中扮演着愈加重要的角色。然而,目前鲜有研究对腹腔镜肝尾状叶切除术展开评估。在本部分研究中,我们通过构建国内多中心尾状叶切除术队列,对腹腔镜肝尾状叶切除术的安全性、有效性及患者短期预后进行探讨。研究方法回顾性分析2013年1月至2018年12月于北京协和医院、中国人民解放军总医院第一医学中心、中国人民解放军总医院第五医学中心和北京同仁医院接受腹腔镜肝尾状叶切除术或开腹肝尾状叶切除术患者的临床资料。该研究共纳入131例患者,并根据手术方式,分为腹腔镜肝尾状叶切除术组（n=19）及开腹肝尾状叶切除术组（n=112）。采用倾向性评分匹配（PSM）统计学处理方法,将两组按照1:2比例进行匹配。通过运用t检验、非参数检验、x2检验等统计学比较两组围术期、术后以及短期预后的临床指标。研究结果PSM处理后,腹腔镜肝尾状叶切除术组和开腹肝尾状叶切除术组分别有18例和36例。匹配后,两组的临床指标基线参数具有可比性,无统计学差异。统计结果显示,腹腔镜肝尾状叶切除术组术中出血显着低于开腹肝尾状叶切除术组（100 vs.300 ml,P<0.001）,此外术后住院时间更短（6.0天vs.8.0天,P=0.003）。腹腔镜肝尾状叶切除术组中,大部分患者的肿瘤切除切缘大于10 mm（P=0.021）,此外两组间纳入的肝脏恶性肿瘤均实现了 R0切除。在术后早期预后指标方面,两组内的术后并发症发生率相同（11.1%vs.11.1%,P=1.000）,且两组均无围术期死亡病例。研究结论对于腹腔镜经验丰富的医疗中心,在肝脏尾状叶肿瘤的外科治疗选择中,腹腔镜肝尾状叶切除术是安全、有效的治疗方式。研究目的门静脉高压症是一组由门静脉压力持久增高引起的症候群,常见于严重的慢性肝病患者。门静脉压力的监测,不仅对门脉高压的预防、监管及治疗至关重要,对于肝硬化合并肝癌患者和接受肝移植手术患者的围手术期风险评估及治疗干预也具有重要的临床意义。目前,临床实践迫切需要发展无创、有效的肝脏门静脉压力监测方法。本研究中,我们旨在利用体外门静脉血管仿体系统,探究声诺维（?）微泡造影剂的次谐波散射特性,同时探究基于次谐波幅度变化与液体环境压力相关性理论测压时的最优入射声压,以实现利用声诺维（?）次谐波散射信号的幅度变化对门静脉血管仿体内压力进行无创性测量。研究方法研究中,我们采用聚乙烯醇（Polyvinyl Alcohol Cryogel,PVA-C）水凝胶制作门静脉血管仿体,同时构建可稳定维持10-40 mmHg压力的体外模拟门静脉循环密闭系统。采用声诺维（?）微泡造影剂作为压力传感器,搭建单阵元超声系统作为超声信号发射和接收设备,利用MATLAB软件对实验数据进行分析处理,进而探究不同入射声压下,声诺维（?）微泡造影剂的次谐波散射信号幅度变化与门静脉仿体血管压力变化间的关系。研究结果在体外门静脉血管仿体压力变化范围为10-40mmHg条件下,声诺维（?）微泡造影剂的次谐波散射信号的幅度变化分为三个阶段:初始生长期,饱和期和二次生长期。相同入射超声声压条件下,当仿体血管内压力发生变化时,微泡造影剂次谐波幅度变化值在初始生长期和二次生长期初始生长期较大。初始生长期阶段,微泡造影剂次谐波幅度随入射超声声压升高而上升;然而,二次生长期阶段,随着入射声压上升,微泡造影剂次谐波幅度出现下降。尽管两个生长期阶段内,次谐波幅度-压力之间均具有较高灵敏度,但初始生长期阶段,次谐波幅度变化与压力之间相关性较差,因此二次生长期阶段更适合用于测压。二次生长期阶段,入射声压为520kPa时,次谐波幅度变化与压力之间相关性最高（灵敏度:0.15dB/mmHg;相关性:r2=0.99;误差:均方根差=0.49 mmHg）。研究结论本研究基于体外门静脉仿体系统证明了声诺维（?）微泡造影剂次谐波散射信号的幅度变化与门静脉仿体血管压力变化具有线性关系,初步证明了利用声诺维（?）微泡造影剂无创测量门静脉压力方法的可行性,为未来动物及临床人体相关研究奠定了研究基础。
方烨红[6]（2021）在《外周皮肤或肌肉的神经传入对疼痛的调控作用》文中研究说明背景与目的疼痛是一种令人不快的感觉和情绪感受。根据其发病部位以及致病原因的不同,可分为体表疼痛,内脏疼痛,肌肉疼痛和神经病理性疼痛等。这些顽固性疼痛影响着全球超过六分之一人口的健康状况,给社会造成了极大的负担。神经病理性疼痛和内脏痛是人们日常生活中常见的疼痛类型。但现状是,由于产生疼痛的机制（包括外周和中枢机制两方面）及其生理意义的复杂性,疼痛（特别是慢性疼痛）治疗在临床上是一个棘手的问题。目前我们知道,疼痛信号的传入受到多个层面的调控。在脊髓层面,不同的外周传入信号（比如来自皮肤的A纤维和C纤维传入,以及来自肌肉的A纤维传入）对痛觉神经纤维传入的疼痛信号之间存在着突触前的调控作用。比如,早在1965年Melzack and Wall提出的疼痛的“闸门学说”（Gate Control Theory）中就表明了外周的A纤维和抑制性的胶状质（substantia gelatinosa,SG）细胞、投射神经元T细胞以及C纤维的传入信号之间存在着一个闸门控制环路,对疼痛信号的上传起调控作用。这说明外周A纤维除了能传入基本的触觉、位置觉等信号外,还在疼痛信号的调控中发挥重要作用。我们的前期研究也证明,外周A纤维的传入缺失正是导致神经病理性疼痛的一大原因。但对于是何种外周A纤维传入占主导作用,暂未完全确定。因此,本研究的目的之一就是确定不同来源（皮肤或者肌肉）A纤维传入在神经病理性疼痛中的调控作用。另外,我们的前期工作还表明,皮肤来源的C纤维传入对肌肉中的C纤维传入有一定的抑制作用,这种抑制作用有助于缓解肌肉炎症痛。这是体表伤害性刺激对深层组织肌肉疼痛的调控。那么体表刺激和内脏疼痛之间是否也存在类似的传入调控关系呢?即体表传入能否调控内脏痛?导致这种调控现象的解剖和生理机制又是什么?本研究的另一个目的就是探究体表传入对内脏疼痛的影响以及存在这种联系的解剖学基础和生理机制。材料与方法在本研究中,使用的动物是成年Sprague-Dawley（SD）雌性大鼠（体重在160-220g之间）和pirt-GCaMP3小鼠。首先,利用急性损伤神经(分别急性切断坐骨神经的三个分支（混合神经,胫神经;纯肌肉传入,腓肠肌-比目鱼肌神经;纯皮肤传入,腓肠神经）和胫神经蛇毒注射（向胫神经注射眼镜蛇毒选择性降解A纤维的髓鞘膜,阻断冲动的传导）构建疼痛模型。损伤神经后即刻观察自发疼痛的行为学改变,并用Von Frey丝测量大鼠后肢疼痛阈值。同时,采用静脉注射伊文氏蓝染液方法观察后肢皮肤感受野的炎症性血浆渗出情况,并监测在神经损伤前后大鼠的后肢皮肤表面温度变化情况。采用在体可视电生理记录方法观察L4背根神经节（dorsal root ganglion,DRG）中痛觉神经元在损伤前后的机械痛阈值和自发放电情况。我们也使用pirt-GCaMP3钙荧光蛋白条件转基因小鼠对不同神经损伤前后的DRG神经元的钙离子活动情况进行了观察。其次,我们在大鼠结肠炎模型中进行了 L6和S1 DRG神经元在体电生理记录,观察到了对外周感受野伤害性刺激和结肠扩张都有反应的伤害性感觉神经元,也记录了该神经元对不同体表刺激后自发放电的变化情况。此外,我们利用三个化学诱导的内脏炎症痛模型（结肠炎、膀胱炎、胃炎）,对其分别注射荧光染料1,1’-双十八烷基-3,3,3’,3’-四甲基吲哚菁高氯酸盐（1,1’-dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetramethylindocarbocyanine perchlorate,Di1）和荧光标记的霍乱病毒B亚单位（CTB-488）观察DRG中是否存在同时支配内脏器官和体表感受野的伤害性神经元、以及是否有体表的伊文氏蓝渗出现象。结果1、在急性切断腓肠肌-比目鱼肌神经和胫神经或者胫神经注射蛇毒后,会诱发后肢损伤神经支配的旁边皮肤区域触诱发痛和自发疼痛,而急性切断腓肠神经或者向其注射蛇毒不会诱发明显疼痛行为。2、损伤肌肉来源的神经传入,引起DRG伤害性神经元的机械阈值降低和自发放电增加。（1）在急性切断腓肠肌-比目鱼肌神经和胫神经或者胫神经注射蛇毒后,L4 DRG中的痛觉神经元对疼痛刺激的机械阈值降低,并出现大量自发放电现象。（2）在损伤腓肠肌-比目鱼肌神经和胫神经后,pirt-GCaMP3小鼠L4 DRG中的部分神经元内钙离子浓度显着升高,与腓肠神经损伤相比有显着差异。3、在损伤胫神经后,大鼠后肢外侧和中间感受野的皮肤温度有明显升高,而损伤其他两个神经分支后皮肤温度没有显着变化。4、在胫神经注射蛇毒后,大鼠后肢感受野的皮肤温度有明显升高,而蛇毒注射腓肠神经后,后肢皮肤温度没有显着变化。5、在急性损伤腓肠肌-比目鱼肌神经和胫神经以及胫神经注射蛇毒后,大鼠后肢区域有伊文氏蓝渗出。6、体表不同传入刺激对结肠炎模型大鼠DRG中来自肠道的痛觉神经元自发放电的影响。（1）体表感受野区域的棉花拂扫能够立即减少自发放电,而在附近非感受野的拂扫对神经元放电没有影响。（2）体表感受野区域的钳夹刺激能够立即增加自发放电频率,并在刺激后的10 min内都能升高自发放电的频率;在附近非感受野的钳夹刺激对自发放电有一定的抑制作用。（3）体表感受野区域的针刺刺激能够立即增加自发放电频率,并在刺激后的10 min内都能升高自发放电的频率;在附近非感受野的针刺刺激对自发放电没有影响。（4）体表感受野区域涂抹辣椒素能够缓慢增加自发放电频率,并能维持至少10 min以上;非感受野涂抹辣椒素对自发放电没有影响。7、背根神经节中存在同时支配内脏器官（结肠,膀胱,胃）和体表皮肤的神经元。（1）同时支配结肠和体表的神经元主要集中于L6、S1和S2 DRG中,且每个DRG中共标神经元不超过6个。（2）同时支配膀胱和体表的神经元主要集中于L6、S1和S2 DRG中,且每个DRG中共标神经元不超过10个。（3）同时支配胃和体表的神经元主要集中于T7-T11 DRG中,且每个DRG中共标神经元不超过3个。8、结肠炎模型大鼠的腹部皮肤疼痛阈值降低,结肠对气囊扩张的反应增强。9、结肠炎、膀胱炎和胃炎大鼠模型的体表区域出现伊文氏蓝渗出现象。结论1、对于外周神经损伤后疼痛动物模型的研究表明,外周肌肉来源的A纤维传入在痛觉信号的调控中发挥重要调节作用,且背根反射参与了这一过程。来自外周肌肉的A纤维传入缺失能引起部分DRG神经元自发放电以及对机械刺激的敏化,导致神经病理性疼痛,同时在相应的皮肤感受野观察到神经性炎症渗出;而皮肤来源的A纤维传入缺失不引起上述任何变化。2、在大鼠DRG上发现并确认了少数痛觉神经元存在轴突分叉现象,表明外周神经元可以同时接受来自体表皮肤和内脏器官的痛觉信号传入,并且内脏疼痛的传入信号可以沿着此类神经元的轴突逆行传出到外周皮肤感受野引起炎性渗出。提示体表特定区域的疼痛可能作为内脏器官病变的观察“窗口”。3、在皮肤感受野及周边施加各种伤害性或非伤害性刺激对内脏炎症痛可能产生不同程度的调控作用。
李宁[7]（2021）在《腰方肌阻滞在腹腔镜子宫肌瘤剔除术后镇痛中的效果观察》文中研究表明背景子宫肌瘤为妇科的常见病和多发病。常用的治疗方法为腹腔镜子宫肌瘤剔除术,术后疼痛为影响该类手术患者术后康复的主要因素之一。传统的术后镇痛方法以阿片类镇痛药物为主,不良反应较多,患者满意度较低。为提供更加完善的术后镇痛效果,减少不良反应,近年来提倡多模式镇痛。腰方肌阻滞作为围术期多模式镇痛的一种,即将局麻药物注入腰方肌周围,以达到减轻或消除腹部手术后腹壁痛和内脏痛的目的。目的探讨腰方肌阻滞（Quadratus lumborum block,QLB）在腹腔镜子宫肌瘤剔除术后镇痛中的镇痛效果以及患者恶心、呕吐等不良反应的发生率。方法经我院伦理委员会批准,选择行腹腔镜子宫肌瘤剔除术患者90例,年龄30-50岁,ASA分级I-II级。采用随机数字法分为超声引导下双侧腰方肌阻滞组（Q组）、超声引导下双侧腹横肌平面阻滞组（Transversus abdominis plane Block,TAPB）（T组）、患者自控静脉镇痛组（Patient-controlled intravenous analgesia,PCIA）（P组）。Q组术前行超声引导下双侧腰方肌阻滞;T组术前行超声引导下双侧腹横肌平面阻滞;P组术毕连接患者自控静脉镇痛泵。记录三组患者术后6、12、24小时静息、运动疼痛视觉模拟评分（Visual Analogue Scale,VAS）;三组患者术后24小时内追加镇痛药物的使用率;三组患者术后24小时内恶心、呕吐的发生率。结果1.术后6、12、24小时静息VAS评分:三组相比较无显着差异。2.术后6、12、24小时运动VAS评分:三组经单因素方差分析检验组间有显着性差异（P<0.05）。三组两两比较:Q组在各时间点运动VAS评分显着低于T组（P<0.05）,Q组和P组比较无显着性差异（P>0.05）。3.术后24小时内追加镇痛药物的使用率:Q组使用率为13.7%,T组使用率为50.0%,P组使用率为14.2%,三组比较组间有显着性差异（P<0.05）。三组两两比较:Q组患者术后追加镇痛药物的使用率显着低于T组（P<0.05）,Q组和P组比较无显着性差异（P>0.05）。4.术后24小时内恶心、呕吐发生率:Q组发生率为20.6%,T组发生率为23.3%,P组发生率为53.5%,三组比较组间有显着性差异（P<0.05）。三组两两比较:Q组术后24小时内恶心、呕吐发生率显着低于P组（P<0.05）,Q组和T组比较无显着性差异（P>0.05）。结论腰方肌阻滞为腹腔镜子宫肌瘤剔除术提供了更满意的术后镇痛效果,恶心、呕吐发生率低。
崔常雷[8]（2020）在《星状神经节阻滞对上肢动脉血管吻合术后血栓形成影响的实验和临床研究》文中指出血管吻合术后局部微环境较为多变,因其局部血流动力学及流体力学皆不稳定,血栓形成的风险很高。结合既往对星状神经节阻滞的相关研究,利用其独特的生理学特性,通过临床试验与动物实验双向探究星状神经节阻滞对于上肢动脉血管损伤后血管吻合术后血栓形成的影响并对其机理进行初步探讨。本研究主要由临床和动物实验两部分构成。第一部分:星状神经节阻滞对家兔SGB模型血栓形成的影响目的:探讨星状神经节阻滞（SGB）对家兔肱动脉吻合口血栓形成的影响及可能的机理。方法:实验对象:成年家兔60只,雄性41只,雌性19只,体重（3.2±0.3）kg。动物造模:首先制备家兔动物SGB模型,出现瞳孔缩小、上睑下垂、眼裂减小证明造模成功。实验方法:将实验动物随机分为三组,模型组、对照组和阻滞组（每组各20例）。模型组:首先对成年家兔进行建模;建立SGB成年家兔模型后,给与麻醉药物干预,不行离断血管吻合术。对照组:首先对成年家兔进行建模;建立SGB成年家兔模型后,未给与麻醉药物干预,行离断血管吻合术。阻滞组:首先对成年家兔进行建模;建立SGB成年家兔模型后,给与麻醉药物干预,行离断血管断吻合术。模型组、对照组手术前给予生理盐水1.0ml/12h,阻滞组手术前给予0.25%布比卡因1.0ml/12h,生理盐水组、阻滞组在造模后3d行肱动脉离断吻合术。分别于造模前、术后即刻、4h、12h、24h各时间节点耳缘静脉采血2ml,30r/min离心10min,取上清液-80℃冻存。观测指标:1)多普勒超声检测:分别于手术开始前静息状态下、手术后4h、24h各时间节点测量吻合口远端3cm处肱动脉收缩期最大流速（PSV）、舒张末期流速（EDV）、搏动指数（PI）和血管阻力指数（RI）,重复测量三次取平均值。2)分别于造模前、术后即刻、术后4h、术后12h及术后24h各时间节点,通过ELISA法检测各时相点血清中TNF-α、IL-6的表达变化规律;3)分别于造模前、术后即刻、术后4h、术后12h及术后24h各时间节点,通过分子生物学手段检测丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、去甲肾上腺素（NE）及氧化亚氮（NO）。统计方法:统计变量中,正态分布的计量变量数据以均数±标准差（χ±S）表示;非正态分布数据则以以中位数及四分位间距法表示。统计变量中的计数变量数据均采用率和构成比表示。计数资料组间比较用χ2或Fisher精确检验。多组间计量变量差异性比较采用ANOVA分析及LSD-t检验（正态分布）或Kruskal-Wallistest（非正态分布）;两组计量资料的组间差异性分析用Student’s t test（正态分布）或Mann-Whitney U test（非正态分布）。连续时间节点的观测比较采用RM-ANOVA方差分析,并进行Bonfonni校正,计算95%置信区间（Confidence Interval,CI）。本研究所有假设检验采用双侧检验,p<0.05被认为差异存在显着性,具有一定的统计学意义。该研究统计分析应用SPSS25.0软件（SPSS Inc.Chicago,IL,USA）以及R软件进行统计与分析。结果:1)多普勒频谱检测结果:静息状态下,阻滞组较对照组和模型组PSV,EDV均增加。PI,RI三组间无明显差异。术后4h对照组和阻滞组较模型组比较,PSV,,EDV,PI均明显下降。2)生化检测:阻滞前、阻滞后、4h、12h、24h时间节点与模型组比较,阻滞组和对照组TNF-α、NE、NO水平于术后4h开始升高,IL-6、MDA、SOD水平于12h开始升高,持续至24h。阻滞组各因子水平均低于对照组,差异具有统计学意义。3)对照组显示IL-6和TNF-α表达较高,而SGB治疗组显示不同程度地降低。TNF-α表达显着增加,在SGB组中更显着,持续时间更长。对照组IL-6升高并且SGB后IL-6增高;SGB处理后IL-6蛋白水平显着降低,而TNF-α蛋白水平不会明显改变。SGB可能会发生抑制早期过度炎症反应,提示SGB可能参与免疫系统功能障碍的调节。4)电镜观察结果:术后电镜观察显示阻滞组吻合口缝线处纤维蛋白原、血小板覆盖面积均小于对照组。结论:1)SGB有助于减少血管吻合口血栓的形成2)SGB减少血管吻合口血栓的形成的机制可能与增加局部血管内流速、降低血管阻力,减少应激反应和调节细胞因子平衡有关。本研究表明SGB可能主要受益于星状神经节阻滞后对交感神经系统及血液循环系统的影响。不仅能够增加吻合口局部血流量,还可以通过调控炎性因子、抑制交感神经等局部微环境改变,介导血管吻合后血栓形成的积极影响,改善临床预后结局。据我们所知,SGB应用于前臂血管吻合术后减少血栓形成的系统研究尚未见报道。值得注意的是,虽然疼痛、微循环和自主神经系统之间的关系尚不清楚,但交感神经相关的前臂动脉区域支配着感觉和微循环在以往研究中已经确定,这也可能为本研究结论提供解释。因此,可以推断可能是星状神经节阻滞的疗效。第二部分:星状神经节阻滞对人体上肢动脉血管吻合术后血栓形成的影响目的:观察SGB对上肢血管吻合手术患者术后血栓形成的影响。并对其可能的机制进行验证和探讨。方法:研究对象:研究对象为本院2013年12月-2019年12月上肢动脉血管损伤急诊需行血管吻合术患者,共计40例（其中男性26例,女性14例;年龄范围19-52岁,平均年龄为（36.72±3.71）岁）。研究方法:通过随机化分组将入组患者随机分为两组,分别为对照组（N=20）和阻滞组（N=20）。两组患者均于全身麻醉下完成手术。阻滞组:术前行SGB（超声引导颈7入路SGB）。对照组:常规术前操作（未行SGB）,术后自控静脉镇痛泵术后镇痛（不设背景计量）。观测指标:1)人口学及临床特征资料:性别、年龄（岁）、居住属性、经济状况及吸烟史。2)入院时辅助检查指标包括:白蛋白（g/L）、淋巴细胞绝对值（109/L）、血红蛋白（g/L）、胆碱酯酶（U/L）及红细胞计数(1012/L)。3)合并症包括:高血压、高脂血症、糖尿病、脑卒中及冠心病;4)相关参数:住院时间（天）及治疗费用（万元）。5)肱动脉超声:分别观测阻滞前（基础值）、阻滞后即刻、术后4h、术后24h及术后48h收缩期最大流速（PSV）、舒张末期流速（EDV）,搏动指数（PI）和血管阻力指数（RI）。6)生化指标:术前、术后24h及48h各个时间节点TNF-α,IL-6,MDA,SOD,NE及NO含量。7)VAS评分:记录疼痛视觉模拟评分（VAS评分:术前、术后）;在本研究中,神经阻滞液由电子镇痛泵持续泵注,注药速率精确,患者自控。8)动脉血气分析乳酸含量:应用血气分析仪测动脉血乳酸值。9)血管危象发生率（%）。10)血管吻合术后存活率:吻合术后血管是否存活是根据吻合术后血管存活的评定标准,即术后血运、色泽、温度等指标与正常一样,判定为存活。统计方法:统计变量中,正态分布的计量变量数据以均数±标准差（χ±S）表示;非正态分布数据则以以中位数及四分位间距法表示。统计变量中的计数变量数据均采用率和构成比表示。计数资料组间比较用χ2或Fisher精确检验。两组计量资料的组间差异性分析用Student’s t test（正态分布）或Mann-Whitney U test（非正态分布）。所有假设检验采用双侧检验,计算95%CI,p<0.05被认为具有统计学意义。采用SPSS25.0软件行数据处理及统计分析。结果:1)人口学及临床特征资料中性别、年龄（岁）、居住属性、经济状况以及吸烟史等因素组间无明显差异,基线可比。2)入院时辅助检查指标白蛋白、淋巴细胞绝对值、血红蛋白、胆碱酯酶及红细胞计数等因素组间无明显差异,基线可比。3)合并症高血压、高脂血症、糖尿病、脑卒中及冠心病等因素组间无明显差异,基线可比。4)相关参数:住院时间（天）,治疗费用（万元）SGB组优于对照组。5)肱动脉超声:阻滞前基线可比;阻滞后,SGB组较对照组PSV,EDV,PI均增加。RI组间无明显差异。6)生化检测:术前、术后24h、术后48h时间节点与对照组比较,对照组TNF-α、NE、NO水平于术后4h开始升高,IL-6、MDA、SOD水平于12h开始升高,持续至24h。SGB各因子水平均低于对照组,差异具有统计学意义。7)VAS评分:SGB组优于对照组。8)动脉血气分析乳酸含量:SGB组优于对照组。9)血管危象发生率（%）:SGB组优于对照组。10)血管吻合术后存活率:SGB组优于对照组。结论:SGB应用于前臂血管吻合术能够减少术后血管危象发生,提高存活率,其机制可能与增加局部血管内流速、降低血管阻力,减少血管痉挛及血栓发生,减少应激反应和调节细胞因子平衡有关。
李珂珂[9]（2020）在《多巴胺受体激动剂长效缓释微球的制备、评价及药效学研究》文中进行了进一步梳理帕金森病（Parkinson’s disease,PD）又称震颤麻痹,是一种中老年人群中常见的中枢神经系统退行性疾病。临床上主要有静止性震颤、四肢和躯干僵直、动作迟缓等运动症状。对于PD的治疗,左旋多巴是最常用、最有效的药物,然而在左旋多巴的长期治疗过程中,患者会出现运动并发症,成为PD治疗过程中急需解决的问题。有学者提出持续多巴胺能刺激（Continuous Dopaminergic Stimulation,CDS）这一PD治疗的新理念,可以给患者提供最佳的临床效果并可最大程度地减少运动并发症的发生。但目前已有的CDS治疗方式通常存在费用昂贵,给药操作困难,患者依从性差等缺点,因此需要开发PD治疗更有效、更少侵入性和依从性好的CDS治疗方式。PD作为一种复杂的疾病,其临床特征还有非运动症状,其中疼痛是PD的一种常见的非运动症状。PD患者通常会经历静坐不能、神经性疼痛、骨骼肌疼痛、中枢性疼痛和肌张力障碍疼痛不同类型的疼痛,其中最常见的是骨骼肌疼痛,这与PD患者的肌强直、运动或肌张力障碍有关,这些运动症状可使肌肉或关节持续拉伸,产生炎症病变,导致炎症性疼痛。PD患者大多为老年人,常伴有骨关节炎、风湿病等疾病,这些疾病也会导致炎症性疼痛,疼痛可显着影响PD患者的生活质量。研究发现PD可促进多种促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)等的释放,加速神经元的变性和凋亡,从而对中枢和外周神经系统产生严重损伤。老年PD患者本身也会由于“炎症衰老”存在慢性低水平的系统性炎症。总之,PD会伴随炎症反应的发生,相关抗炎治疗已被证明可以缓解神经退行性疾病患者脑内神经元的炎症状态。多巴胺受体激动剂是一类在分子结构上与多巴胺相似,能直接刺激突触后多巴胺受体的药物,用于早期PD治疗,可以推迟左旋多巴的应用,是PD早期治疗的首选药物;在PD晚期作为辅助药物,可减少左旋多巴的用量,减少运动并发症的发生。罗匹尼罗（Ropinirole,ROP）是一种新型的非麦角类多巴胺受体激动剂,可通过选择性刺激纹状体多巴胺D3和D2受体,恢复PD患者多巴胺功能,是PD治疗的一线药物。目前ROP上市的剂型仅有普通片剂和缓释片剂,常采用一日多次或一日一次服用。由于PD患者需要进行长期用药治疗,这就需要PD患者制定较为严格的用药方案,一旦用药延迟将会导致活动不便等症状的出现,同时,PD患者常伴有吞咽障碍等特点,从而降低了用药的安全性、顺应性。罗替戈汀（Rotigotine,RTGT）也属于非麦角类多巴胺受体激动剂,主要通过激动D3/D2/D1受体发挥抗PD的作用。山东绿叶制药有限公司以乳酸羟基乙酸共聚物（Poly Lactic-co-glycolic Acid,PLGA）为载体材料,利用乳化溶剂挥发法制备了注射用罗替戈汀缓释微球（Rotigotine Extended-release Microspheres,RTGT-MS,LY03003）,可以连续输送药物,使血浆和脑纹状体中药物浓度稳定。RTGT-MS可显着增加6-OHDA致PD大鼠对侧旋转行为,且药效较为稳定。RTGT-MS联合左旋多巴应用时,可有效降低PD大鼠运动并发症的发生。该制剂目前正在进行Ⅲ期临床试验,有望成为世界上第一个真正实现持续多巴胺能刺激治疗PD的长效制剂。为研究开发具有临床价值的多巴胺受体激动剂长效缓释微球,本课题以ROP和RTGT两个多巴胺受体激动剂代表药物,开展了两方面的工作:一是制备ROP长效缓释制剂,进一步系统深入研究该类长效制剂的释药机制、药效学与药动学及其相互关系,为该类药物的制备工艺研究、工业化生产和临床应用提供支持;二是对已完成系统的临床前研究,并已开展治疗PD运动症状临床研究的RTGT-MS,开展治疗非运动症状疼痛、炎症的药效学和机制研究,为该类长效制剂更科学的临床应用及其拓展提供实验基础。（1）多巴胺受体激动剂ROP长效缓释制剂制备及特性研究为了提高ROP的治疗效果,避免ROP口服片剂应用安全性、顺应性差的问题,在RTGT-MS研发的基础上,进一步拓展研发ROP缓释微球（Ropinirole Extended-release Microspheres,ROP-MS）,对ROP-MS的处方组成、制备工艺、体外释药特征和体内药动学进行研究,并进一步考察ROP-MS抗PD运动症状的效果。以PLGA为载体材料,采用O/W乳化溶剂挥发法研制了ROP-MS。考察了微球处方和制备工艺,如PLGA型号、浓度、载药量、乳化剂浓度、去突释附加剂、油相水相体积比和乳化搅拌速度对微球载药量、包封率、粒径和体外释放的影响,筛选得到ROP-MS的最优处方及制备工艺。该制备工艺简便,重复性好,制得微球的载药量为21.42%、包封率为85.68%,平均粒径105.7μm,体外释药可达21 d。在ROP-MS的加速释药及释药机制研究中,考察了释放介质离子浓度、p H值、温度和乙醇浓度对ROP-MS加速释药的影响,确定了与ROP-MS体外长期释药具有相关性的加速释放条件,建立体外加速释放与体外长期释放的相关性,通过长期释放过程中微球形态的变化和Ritger-Peppas模型揭示ROP-MS的体外释药机制。结果显示,在37°C条件下含5%乙醇的0.05 mo L·L-1 p H 7.4 PBS为释放介质,可加速ROP-MS的释药过程,与长期释放曲线具有良好相关性（R2=0.9980）。ROP-MS的体外释药受ROP的溶解扩散和微球的逐渐溶蚀共同控制,并以骨架的溶蚀机制为主。建立了大鼠血清中ROP含量测定的高效液相色谱-串联质谱（High Performance Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry,HPLC-MS/MS）的测定方法。分别测定了大鼠肌肉注射ROP-MS和ROP混悬液的血药浓度的经时变化,绘制药时曲线,并计算药代动力学参数。两种制剂的药时曲线和T1/2、MRT等药动学参数对比结果表明,ROP-MS在大鼠体内具有明显的缓释作用,在体内3周内释药较为平稳。通过腹腔注射鱼藤酮混悬液制备PD大鼠模型,以大鼠体重、爬杆实验、矿场实验、游泳实验评分以及大鼠中脑黑质区酪氨酸羟化酶（Tyrosine Hydroxylase,TH）神经元数目评价ROP-MS的抗PD效果。结果显示,ROP-MS组大鼠体重逐渐增加,在给药后的第10 d时体重、各行为学评分均明显高于模型组和ROP混悬液组,并可明显减少大鼠中脑黑质中TH神经元的损失,显着增加TH神经元的数量。表明ROP-MS可明显改善PD大鼠的运动症状,对多巴胺能神经元具有一定的保护作用,具有良好的抗PD效果。（2）多巴胺受体激动剂长效缓释制剂RTGT-MS镇痛、抗炎作用及机制研究为了考察多巴胺受体激动剂长效缓释制剂对PD非运动症状的作用,研究目前正处于临床试验阶段的RTGT-MS对炎症性疼痛模型大鼠的镇痛作用,对慢性和急性炎症的影响以及可能的镇痛、抗炎机制。肌肉注射RTGT-MS,对角叉菜胶致大鼠炎症性疼痛具有明显的镇痛作用。RTGT-MS可以降低炎症性疼痛模型大鼠炎症组织环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）和前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）的水平,使环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Monophosphate,c AMP）和蛋白激酶A（Protein Kinase A,PKA）的表达下降。腹腔注射盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride,CPZ）注射液,可减弱RTGT-MS诱导的COX-2和c AMP的下调,并部分抑制PKA的下调,表明RTGT-MS的镇痛机制可能与外周D2受体,以及AC-c AMP-PKA通路有关。通过等高线法分析结果和两药相互作用指数表明,RTGT-MS与塞来昔布联合应用对炎症性疼痛模型大鼠具有明显的协同镇痛作用。两药联合应用有望在缓解PD运动症状的同时,减轻PD患者的非运动症状疼痛及患者本身具有的风湿病、骨关节炎等疾病伴发的疼痛。通过棉球诱导大鼠慢性肉芽肿实验和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀实验,观察了RTGT-MS对炎症的影响。通过ELISA法测定炎症组织细胞因子γ-干扰素（Interferonγ,IFN-γ）、TNF-α、IL-1β的表达,揭示RTGT-MS可能的抗炎作用机制。结果显示,RTGT-MS对棉球诱导的大鼠慢性肉芽肿的形成具有显着抑制作用,能明显抑制角叉菜胶所致的足跖肿胀率,显着降低大鼠炎症足跖组织的病理评分,抑制病理损伤,并且这种对急性炎症的抑制作用与降低炎症组织中IFN-γ、TNF-α和IL-1β的表达有关。而CPZ可阻断多巴胺受体消除RTGT-MS对炎症的抑制作用,说明多巴胺受体通路在RTGT-MS抗炎效应中具有重要作用。综上所述,本研究制备的多巴胺受体激动剂ROP-MS具有较高的载药量和包封率,体内外均可持续稳定地释放药物,可明显改善PD大鼠的运动症状,并对多巴胺能神经元具有一定的保护作用。通过肌肉注射给药,明显延长给药周期,符合目前CDS治疗PD的新理念,有望解决PD患者吞咽困难影响服药的问题,提高用药的安全性和顺应性。多巴胺受体激动剂长效缓释制剂RTGT-MS,对炎症性疼痛具有一定的长效镇痛作用,与非甾体抗炎镇痛药物塞来昔布联合应用具有明确的协同镇痛效应,并具有一定的抗炎作用。证明RTGT-MS作为治疗PD的持续多巴胺能刺激的长效制剂,在治疗PD运动症状的同时,还可以减轻非运动症状疼痛及患者伴发风湿病、骨关节炎等疾病时的疼痛,减轻炎症,为该类药物长效制剂的临床应用及其拓展提供坚实的实验基础。
林文俐[10]（2020）在《微波消融联合骨水泥成形术治疗溶骨性骨转移瘤安全性及疗效分析》文中研究说明第一部分:微波消融联合骨水泥成形术治疗溶骨性骨转移瘤安全性及疗效分析提高患者的生存时间,寻求一种安全、有效的治疗方式是势在必行。热消融可以有效的缓解疼痛,甚至可以作为骨转移瘤放射治疗和吗啡治疗的替代疗法。射频消融是一种正弦电流,电流流经的区域受到离子搅动,通过离子之间的摩擦引起组织加热,从而使肿瘤细胞达到坏死。微波消融是热消融的另一种方式,其通过引起水分子的高频率振动而产热。射频加热易受组织内自由离子浓度和周围组织电导率的影响,其凝固范围的扩大主要靠传导散热。微波能量是使组织中偶极子在微波场中旋转并不断加速碰撞产生热能,在组织中有一定的穿透力,穿透范围内组织的偶极子均为发热源,受组织内自由离子浓度和周围组织电导率的影响较小,升温快、热场均匀、消融范围大、受热沉降效应影响小等,所以理论上微波消融在骨肿瘤中的凝固范围大于射频消融,并且所需消融时间短,患者耐受度强。据我们调研,国内外尚没有大规模的研究关注微波消融联合骨水泥成形术治疗溶骨性转移瘤的疗效及安全性。研究背景转移是导致恶性肿瘤患者死亡的主要原因,骨转移是继肺和肝脏之后第三常见的转移部位,大约20%肿瘤患者以骨转移为首发症状就诊。恶性肿瘤一旦扩散到骨骼发生骨转移,即为晚期无法治愈,且会带来一系列相关临床症状如难治性疼痛、骨折、运动能力下降等,严重影响了患者的生活质量。骨转移疼痛不仅发生率高,而且疼痛性质严重,剧烈疼痛的发生率为50%～90%。所以恶性肿瘤骨转移的总体治疗策略是缓解疼痛,恢复功能,提高生活质量为主要目标的姑息治疗。近年来的综合治疗方式,如抗肿瘤化疗、止痛、双磷酸盐、外科手术及放疗等的综合利用,已经在缓解患者疼痛,恢复功能,提高生活质量及延长患者生存等方面作出了贡献。如放疗（外照射）,是治疗骨转移局部疼痛的标准治疗方式,疼痛缓解率可达40～80%,数据显示放疗1月内超过40%的患者疼痛程度减轻一半,约30%患者疼痛完全缓解,但是57%的患者在放疗后4月内出现疼痛反复。对于椎体转移瘤而言,放疗对维持椎体的稳定性效果差。外科手术可以解决脊柱不稳定的问题,可以选择性用于病理性骨折或脊髓压迫的患者,也用于预防治疗某些病理性骨折危险的骨转移病人。但手术创伤大、愈合时间长,并发症发生率可达24%,仅适用于部分一般状况良好,可耐受麻醉及手术的患者。双膦酸盐治疗是肿瘤骨转移的基础用药,可以减缓和延迟骨相关事件的发生。缺陷是长期使用需要补充钙及维生素D,且有下颌骨坏死和肾功能损害的风险,并且双膦酸盐治疗不能取代现有的止痛治疗、放射治疗和其他治疗手段。微创技术的发展为骨转移瘤的治疗提供了多种治疗手段。经皮椎体/骨水泥成形术是在X线或CT引导下将骨水泥注入到病变骨骼。骨水泥在注入骨骼后大约8～10分钟后硬化,在此过程中同时放热,达到止痛、稳定椎体的作用。然而经皮椎体/骨水泥成形术对于恶性肿瘤骨转移的治疗存在一定局限性。骨转移瘤瘤体内压力高,需要高压注入骨水泥,这样不仅容易导致水泥渗漏,还有可能促进肿瘤细胞的血行转移,增加了癌细胞扩散的可能。所以为更好缓解骨转移瘤患者的疼痛,改善患者生活质量,研究目的本研究对27例溶骨性骨转移瘤患者进行了 CT引导下微波消融联合骨水泥成形治疗,观察疼痛缓解、体力状况改善、并发症情况;对椎体转移瘤患者还进行脊柱功能状态、生活质量及脊柱损伤神经功能评分;采用欧洲五维度健康指数量表（EuroQol five Dimensions questionnaire,EQ-5D）指数（采用日本时间权衡法Time Trade-off,TTO获得EQ-5D指数得分）和欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量骨转移量表（Europe Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Bone Metastases 22,EORTC QLQ-BM22,简称QLQ-BM22）综合评价患者的生活质量;采用EQ-5D指数和QLQ-BM22评分分别计算出质量调整寿命年（Quality-adjusted life years QALYs）进行生存分析,以探讨微波消融联合骨水泥治疗溶骨性骨转移瘤的安全性及疗效。研究方法收集自2019年1月至2020年8月在山东大学附属济南市中心医院肿瘤科接受微波消融联合骨水泥成形术治疗的27例溶骨性骨转移瘤患者的临床资料。所有入组患者均有有明确的肿瘤病史,病理学诊断,合并疼痛症状;CT或MR显示溶骨性骨转移瘤并且骨转移瘤影像学定位与压痛、叩击痛等疼痛部位一致;其他远处转移如肝、肺转移灶病情稳定,临床无阳性症状;肝肾功能、凝血指标均无穿刺禁忌。微波消融联合骨水泥成形术操作全程在CT引导下进行,治疗前充分告知患者及家属消融联合骨水泥成形治疗的目的、预期疗效、主要风险、可能并发症及相应的应对措施、替代疗法、术前及术后注意事项等,取得患者及家属同意后,签署知情同意书。术前4小时禁饮食、饮水。麻醉采用局部麻醉加止痛方式,严格执行无菌操作技术规范。微波消融功率30～50W,消融时间1.5～15min。消融过程中根据CT结果调整消融针的位置、角度及深度,目的是消融区域覆盖肿块;同时观察患者生命体征、疼痛等情况,根据术中患者耐受程度随时调整消融功率及时间。消融结束,拔出消融针,调制骨水泥,待水泥处于拉丝期时将骨水泥缓慢低压灌注入骨转移瘤消融后部位,骨水泥的用量1.5～9ml。术后即刻CT扫描,观察治疗后骨水泥的位置,评估术中并发症。采用疼痛数字评分（Numerical Rating Scale,NRS）比较患者术前、术后1天、3天、1周、1月、3月、6月疼痛分值变化;采用卡氏体力状况评分（Karnofsky’s Performance Status,KPS）量表、QLQ-BM22 量表、TTO评分、腰痛 Oswestry 功能指数（Oswestry Disability Index,ODI）评分和美国脊髓损伤协会神经学检查（American Spinal Injury Association,ASIA）评分比较患者术前、术后1周、1月、3月、6月各分值的变化。观察是否出现术后并发症。采用EQ-5D指数（即TTO数值）和QLQ-BM22评分作为生存质量得分,乘以各自维持的时间跨度得到QALYs,用以生存分析。研究结果1、截至末次随访,随访时间1～20月,27例溶骨性骨转移瘤患者均按规范性操作,结合患者骨转移瘤的数量及症状决定患者的术部位,其中10例患者同时行2处转移瘤的治疗,17例患者行1处转移瘤的治疗,共计37个手术部位。技术成功率100%。2、27例患者中男19例,女8例;年龄37～80岁,年龄均值65.7±11岁;原发病最多的是肺癌,病理类型最多的是腺癌;肿瘤直径大小（cm）与消融功率及骨水泥用量相关,与消融时间不相关;转移瘤体积（cm3）与消融功率、时间及骨水泥用量均相关;术前疼痛持续时间与消融时间及骨水泥用量的关系,与消融功率无关。3、并发症:所有患者随访时至少1次行强化CT检查,均未见治疗后局部肿瘤复发。无感染发热、再骨折、肺栓塞及截瘫并发症;无围手术期死亡事件及消融后综合征发生。4例发生周围组织渗漏、2例渗入转移瘤周围血管、1例渗入椎管,并发症发生率为18.9%,均为轻微并发症,无主要并发症发生。4、疼痛情况:术前NRS评分3～9分,中位评分为6.52,术后1天NRS中位评分为3.44,NRS中位评分持续下降,术后6月为1.92,P<0.0001,差异有统计学意义。NRS性别、年龄、骨转移瘤的数量、转移瘤的最大直径、转移瘤的体积及术前疼痛持续时间对疼痛均无显着影响（P>0.05）。5、生活质量:KPS中位评分由术前的61.11,术后1周63.70,术后1月64.61,术后3月54.2,再到术后6月的46.67,P>0.05,统计学没有意义。EQ-5D的评估是采用TTO积分换算得出。TTO中位评分术前0.41,术后1周0.58,术后1月0.55,术后3月0.52,术后6月0.45,总体有好转趋势,首先改善的是疼痛不适及焦虑抑郁两项,其次是行动能力,最后是自我照顾能力和日常活动能力,但P>0.05,没有统计学意义。QLQ-BM22中位评分术前的51.81,术后1周40.8,术后1月41.80,术后3月38.29,术后6月38.00,P=0.0013,差异有统计学意义。性别、年龄、骨转移瘤的数量、转移瘤的最大直径、转移瘤的体积及术前疼痛持续时间等与QLQ-BM22不相关（P>0.05）。27例微波消融联合骨水泥治疗的患者中共20例脊柱转移患者,其中有17例胸腰椎转移。对17例胸腰椎转移患者进行ODI评分;对20例脊柱转移患者进行ASIA评分。ODI中位评分术前60.40%,术后1周47.00%,术后1月48.18%,术后3月37.78%,术后6月39.16%,由重度功能障碍,变为中度功能障碍,P>0.05,没有统计学意义。除死亡患者外,余患者ASIA评分在术前、术后1周、术后1月、术后3月及术后6月均无变化。6、生存分析:随访时间为1～20月,7例患者6月内死亡,死于原发疾病进展,2例死于严重肺部感染,1例死于感染性休克。死亡患者存活时间为0.25～9月,中位生存时间为:3.14 ± 3.24月。采用EQ-5D指数和QLQ-BM22评分分别作为生存质量得分。采用EQ-5D指数（即TTO数值）作为生存质量得分时,中位QALYs分值术前0.039,术后1月0.488,术后3月0.0902,术后6月0.142,P<0.0001,差异有统计学意义;采用QLQ-BM22评分作为生存质量得分时,中位QALYs分值术前0.061,术后1月0.032,术后3月0.0653,术后6月0.108,P=0.0002,差异有统计学意义。研究结论1、CT引导下行微波消融联合骨水泥成形治疗溶骨性骨转移瘤,技术成功率高,手术可操作性强。2、骨转移瘤的最大直径、体积及术前疼痛持续时间是微波消融的功率及时间的影响因素,也是骨水泥用量的影响因素。3、微波消融联合骨水泥成形治疗溶骨性骨转移瘤并发症少,安全可靠。4、微波消融联合骨水泥成形可以快速、有效、持久缓解溶骨性骨转移瘤患者的疼痛,提高患者的生活质量,延长患者高质量的生存时间。5、微波消融联合骨水泥成形治疗骨转移瘤,两个治疗方式联合可以相互补充单个治疗方式的缺陷。微波消融术可以减少骨水泥治疗的渗漏并发症,减少骨水泥所致转移瘤细胞沿引流静脉扩散的风险;骨水泥成形术可以减少消融后综合征的发生率。第二部分:生物信息学方法分析不完全射频消融导致结肠癌细胞相关休眠基因的激活研究背景休眠作为一种自然界生物对适应环境的生存策略,普遍存在于细菌、酵母、昆虫和哺乳动物中。肿瘤为满足自身需求,适应不同的微环境也会存在休眠状态。肿瘤休眠可发生在肿瘤发生发展的各个阶段,如①远处转移:肿瘤细胞从原发部位到转移部位,大都经历了一段时间的休眠;②术后复发或转移前潜伏期:20%-45%乳腺癌、前列腺癌患者术后数年或数十年再复发;③治疗后无症状带瘤生存患者的无疾病进展期等。肿瘤休眠的特点是癌细胞进入生长停滞状态,细胞周期停滞在G0/G1期,低表达Ki-67和增殖细胞核抗原（PCNA）,新陈代谢低,具有活跃的耐药机制等。肿瘤休眠可分为肿瘤块休眠和肿瘤细胞休眠或细胞休眠。肿瘤休眠细胞相对于亲代细胞有不同的表达谱。肿瘤休眠时AKT被抑制,可以激活阻止细胞周期的周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27,从而抑制细胞生长。EGFR突变的非小细胞肺癌在TKI治疗后,可以诱导肺癌细胞休眠,并且这些休眠的细胞具有耐药性。缺氧也可以诱导休眠。所以,肿瘤休眠可能是肿瘤进化过程中的一种自然状态。休眠的肿瘤细胞可以发展出非特异性的抵抗细胞死亡机制,如下调JAK/STAT通路,上调GAS6、BMP4/7及TGF β2的表达等。休眠肿瘤细胞的存在可能是患者预后差的原因之一。所以,对肿瘤休眠的深入研究,可以了解疾病未来进展信息;可以作为药物治疗后肿瘤细胞逃避凋亡并存活的机制。肿瘤热消融是指利用热产生的生物学效应直接导致靶肿瘤发生凝固性坏死的原位灭活技术。目前临床常用的热消融主要是射频消融（RFA）及微波消融（MWA）。热消融不仅可以减轻肿瘤负荷、缓解肿瘤引起的症状及提高患者生存质量,而且与其他抗肿瘤药物联合使用可以提高局部控制率、延长患者生存。尽管热消融在肿瘤治疗中有许多优点,但是在某些患者中的治疗效果仍具挑战性。包括实现大于3cm肿瘤的完全消融;热消融可能与更高的肿瘤复发率有关,部分原因是难以实现大于5mm的消融周缘等。研究发现不全射频消融（iRFA）可以促进肿瘤生长。可能的促癌机制有:①iRFA后的正常肝组织可以增加促癌因子IL-6,HGF,c-Met及VEGF等的生成,从而发挥促肿瘤生长的作用;②体外实验发现,大鼠乳腺癌细胞、人乳腺癌、结肠癌等细胞受中度高温后,IL-6、TNFα、STAT3和HGF等因子表达升高,细胞增殖加快,以此推测热消融过程中,遇到中等温度的消融周边区域肿瘤细胞可能是被诱导激活;③iRFA促进间质中VEGF的升高,导致微血管生成;还可以通过活化VEGF上游驱动因子,如IL-6、HGF和c-Met,间接导致以VEGF驱动的微血管生长增殖。④iRFA诱导的自噬有促癌作用。总之多项研究表明iRFA可以促进残余肿瘤细胞的生长,那么iRFA是否可以导致肿瘤休眠细胞的激活,目前尚无报道。研究目的本研究从GEO上下载GSE138224数据集进行分析,识别差异基因,将差异基因表达数据进行功能分析、功能聚类,以探讨不全射频消融对结肠癌基因表达水平的影响及高表达基因的功能分析,有利于明确热消融后肿瘤复发的原因、丰富肿瘤耐药机制、寻找新的抗肿瘤治疗靶点。研究方法1、本研究从GEO上下载GSE138224数据集,利用NetwrokAnalyst网站,通过EdgeR方式,设为logFC（fold change）>l,adj.P<0.05为有统计学意义的数据,得出差异表达基因（DEGs）。2、将DEGs进行KEGG分析和GO分析,P<0.05有统计学意义。3、利用STRINNG数据库分析差异基因蛋白互作网络（PPI）及确定核心基因。置信度分值设为900以上为有统计学意义,关键PPI网络选择标准为节点>3,贡献度≥10。研究结果1、将6个样本中的高通量数据进行标准化后,得到16161个基因,从其中得到656个DEGs,其中637个下调基因,19个上调基因。热消融的目的是将肿瘤细胞杀灭,引起肿瘤细胞的凝固性坏死,所以大部分基因的表达下调为治疗后正常现象,相反出现了上调基因,说明可能存在复发因素,因此研究iRFA后上调基因的表达更具有临床意义。2、从上调基因的KEGG分析可以看出差异基因参与的信号通路有toll-样受体信号通路、TNF信号通路和自然杀伤细胞介导的细胞毒性等;上调基因GO分析结果中G0:BP聚集在免疫效应过程,JAK-STAT通路级联反应、STAT蛋白酪氨酸磷酸化过程,STAT蛋白酪氨酸磷酸化的调控等方面;值得注意的是Cc15基因参与调控JAK-STAT信号通路;上调的差异基因GO:MF分析基因主要富集在酶激活物活化、趋化因子活化及激酶激活物活性等。DEGs中的上调基因在GO:CC分析时没有取得有统计意义的结果。3、得出3个关键PPI网络,休眠相关基因Bmp4和Ccl5作为核心基因分别位于关键PPI网络中;且Bmp4是下调基因,Cc15是上调基因。研究结论1、与未经处理的结肠癌细胞相比,iRFA后肿瘤细胞存在高表达基因,这些高表达基因可能是iRFA术后肿瘤复发的原因。2、iRFA处理后的结肠癌细胞高表达肿瘤休眠相关基因Cc15及低表达休眠抑制基因BMP4。3、iRFA处理后的结肠癌细胞高表达肿瘤休眠相关相关JAK/STAT信号通路。4、iRFA处理后的结肠癌细胞高表达Cc15可能通过JAK/STAT信号通路激活休眠肿瘤细胞。
二、温度对SHI持续注入器流速及镇痛效果的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、温度对SHI持续注入器流速及镇痛效果的影响（论文提纲范文）
（1）近红外响应罗哌卡因脂质体温敏凝胶的制备及其局部镇痛作用的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 缩略词索引表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 疼痛及治疗方式简介 |
| 1.1.1 疼痛的产生 |
| 1.1.2 术后镇痛 |
| 1.1.3 常见镇痛药物 |
| 1.1.4 局部镇痛制剂研究现状 |
| 1.2 智能响应药物载体 |
| 1.2.1 光触发药物递送系统 |
| 1.2.2 磁感应系统 |
| 1.2.3 超声波触发系统 |
| 1.3 联用光敏剂ROS响应脂质体 |
| 1.3.1 光敏剂 |
| 1.3.2 联用光敏剂ROS响应脂质体 |
| 1.3.3 原位凝胶 |
| 1.4 立题依据 |
| 第2章 罗哌卡因体外分析方法的建立 |
| 2.1 仪器与材料 |
| 2.1.1 实验仪器 |
| 2.1.2 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 Rop的高效液相色谱(HPLC)检测条件 |
| 2.2.2 绘制标准曲线 |
| 2.2.3 罗哌卡因体外分析方法的验证 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 罗哌卡因最大吸收波长的确定 |
| 2.3.2 标准曲线的绘制 |
| 2.3.3 专属性 |
| 2.3.4 准确度 |
| 2.3.5 精密度 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 NIR触发ROS响应脂质体的制备及评价 |
| 3.1 仪器与材料 |
| 3.1.1 实验仪器 |
| 3.1.2 实验材料 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 罗哌卡因光敏脂质体处方工艺研究 |
| 3.2.2 脂质体的表征 |
| 3.2.3 NIR响应研究 |
| 3.2.4 稳定性实验 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 脂质体处方工艺研究 |
| 3.3.2 脂质体表征 |
| 3.3.3 NIR响应研究 |
| 3.3.4 稳定性实验 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 NIR响应罗哌卡因脂质体原位凝胶的制备及评价 |
| 4.1 仪器与材料 |
| 4.1.1 实验仪器 |
| 4.1.2 实验材料 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 罗哌卡因脂质体原位凝胶的制备工艺的筛选 |
| 4.2.2 罗哌卡因脂质体原位凝胶的表征 |
| 4.2.3 稳定性考察 |
| 4.2.4 细胞毒性实验 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 影响凝胶形成的因素 |
| 4.3.2 罗哌卡因脂质体原位凝胶的表征 |
| 4.3.3 稳定性 |
| 4.3.4 细胞毒性实验 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 NIR响应罗哌卡因脂质体原位凝胶在局部镇痛中的研究 |
| 5.1 仪器与材料 |
| 5.1.1 实验仪器 |
| 5.1.2 实验材料 |
| 5.1.3 实验动物 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 近红外触发体内药物释放研究 |
| 5.2.2 Lip/Gel系统在体内的留存时间 |
| 5.2.3 神经行为学评估 |
| 5.2.4 组织病理学检测 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 近红外触发体内药物释放研究 |
| 5.3.2 Lip/Gel系统在体内的留存时间 |
| 5.3.3 神经行为学评估 |
| 5.3.4 组织病理学检测 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（2）新的μ阿片受体偏向激动剂的设计合成及活性评价（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1 阿片受体 |
| 2 G蛋白通路及偏向配体理论 |
| 3 μ阿片受体偏向激动剂 |
| 3.1 天然来源的μ阿片受体偏向激动剂 |
| 3.2 化学合成的μ阿片受体偏向激动剂 |
| 4 总结 |
| 第一章 新的μOR偏向激动剂的设计 |
| 2.1 先导化合物的选择及构效关系 |
| 2.2 课题组前期研究结果 |
| 2.3 本课题设计思路 |
| 2.4 目标化合物的设计 |
| 2.5 目标化合物的基本信息及纯度 |
| 第二章 目标化合物的合成 |
| 3.1 PZM21 合成方法的优化 |
| 3.2 合成方法的优化及目标化合物的合成 |
| 3.2.1 目标化合物的合成路线 |
| 第三章 活性评价及构效关系研究 |
| 4.1 μ阿片受体G_(i/o)信号通路活性评价 |
| 4.1.1 实验原理 |
| 4.1.2 实验目的 |
| 4.1.3 实验结果 |
| 4.1.3.1 Ⅰ类目标化合物G_(i/o)信号通路活性评价结果 |
| 4.1.3.2 Ⅱ类目标化合物G_(i/o)信号通路活性评价结果 |
| 4.2 μ阿片受体β-arrestin通路活性评价 |
| 4.2.1 实验目的 |
| 4.2.2 实验原理和方法 |
| 4.2.3 实验结果 |
| 4.2.3.1 Ⅰ类目标化合物β-arrestin2 募集评价结果 |
| 4.2.3.2 Ⅱ类目标化合物β-arrestin2 募集评价结果 |
| 4.3 醋酸扭体实验 |
| 4.3.1 实验原理 |
| 4.3.2 实验目的 |
| 4.3.3 实验结果 |
| 4.3.3.1 Ⅰ类目标化合物的醋酸扭体模型的体内评价结果 |
| 4.3.3.2 Ⅱ类目标化合物的醋酸扭体模型的体内评价结果 |
| 4.3.4 PZM21和SWG-LX-3 的剂量依赖性研究 |
| 4.4 福尔马林舔足实验 |
| 4.4.1 实验原理 |
| 4.4.2 实验目的 |
| 4.4.3 实验结果 |
| 4.4.3.1 Ⅰ类目标化合物福尔马林舔足模型评价结果 |
| 4.4.3.2 Ⅱ类目标化合物福尔马林舔足模型评价结果 |
| 4.5 热板舔足实验 |
| 4.5.1 实验原理 |
| 4.5.2 实验目的 |
| 4.5.3 实验结果 |
| 4.5.3.1 Ⅰ类目标化合物热板舔足模型评价结果 |
| 4.5.3.2 Ⅱ类目标化合物热板舔足模型评价结果 |
| 4.6 初步构效关系分析 |
| 第四章 实验部分 |
| 5.1 Ⅰ类化合物的合成 |
| 5.1.1 (S)-3-(苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙胺盐酸盐的合成(中间体4a) |
| 5.1.2 (S)-2-(苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙胺盐酸盐的合成(中间体 4b) |
| 5.1.3 1-((S)-3-(5-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-苄基脲的合成(SWG-LX-1) |
| 5.1.4 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-苄基脲的合成(SWG-LX-2) |
| 5.1.5 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-苯乙基脲合成(SWG-LX-3) |
| 5.1.6 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-苯丙基脲的合成(SWG-LX-4) |
| 5.1.7 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-环己烷甲基脲(SWG-LX-5) |
| 5.1.8 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-环己烷乙基脲(SWG-LX-6) |
| 5.1.9 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(1-金刚烷基)脲的合成(SWG-LX-7) |
| 5.1.10 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环基)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-((5-苯并[d][1,3]二恶戊环基)乙基)脲的合成(SWG-LX-8) |
| 5.1.11 1-(2-(5-苯并[d][1,3]二恶戊环)乙基)-3-(2-(2-噻吩基)乙基)脲的合成(SWG-LX-9) |
| 5.1.12 1,3-双(5-苯并[d][1,3]二恶戊环)乙基)脲的合成(SWG-LX-10) |
| 5.1.13 (S)-N-(3-(4-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基)-2-(二甲基氨基)丙基)- 6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酰胺的合成(SWG-LX-11) |
| 5.1.14 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-((S)-2-苯基丙基)脲的合成(SWG-LX-12) |
| 5.1.15 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(R)-1-苯乙基脲的合成(SWG-LX-13) |
| 5.1.16 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-苯丙基)脲的合成(SWG-LX-14) |
| 5.1.17 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N, N-二甲基氨基)丙基)-3-(1-苯乙基)脲的合成的合成 (SWG-LX-15) |
| 5.1.18 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(S)-1-苯乙基脲的合成的合成(SWG-LX-16) |
| 5.1.19 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(1,2-二苯乙基)脲的合成(SWG-LX-17) |
| 5.1.20 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(3-氟苯乙基)脲的合成 (SWG-LX-18) |
| 5.1.21 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯乙基)脲的合成 (SWG-LX-19) |
| 5.1.22 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(4-羟基苯乙基)脲的合成 (SWG-LX-20) |
| 5.1.23 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(2-甲基苯乙基)脲的合成(SWG-LX-21) |
| 5.1.24 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(3-甲基苯乙基)脲的合成(SWG-LX-22) |
| 5.1.25 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3- (4-甲基苯乙基)脲的合成(SWG-LX-23) |
| 5.1.26 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(2-氟苄基)脲的合成(SWG-LX-24) |
| 5.1.27 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(3-氟苄基)脲的合成(SWG-LX-25) |
| 5.1.28 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苄基)脲的合成(SWG-LX-26) |
| 5.1.29 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N, N-二甲基氨基)丙基)-3-(2-羟基苄基)脲的合成(SWG-LX-27) |
| 5.1.30 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N, N-二甲基氨基)丙基)-3-(3-羟基苄基)脲的合成(SWG-LX-28) |
| 5.1.31 1-((S)-3-(4-苯并[d][1,3]二恶戊环)-2-(N,N-二甲基氨基)丙基)-3-(4-羟基苄基)脲的合成(SWG-LX-29) |
| 5.2 Ⅱ类化合物的合成 |
| 5.2.1 (S)-3-(3-苯并噻吩基)-2-(N,N-二甲基氨基)丙胺盐酸盐(中间体 4c)的合成 |
| 5.2.2 (S)-1-(3-噻吩基)-2-丙胺(中间体 7e)的合成 |
| 5.2.3 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-(3-苯并噻吩基)丙基)-3-(2-(2-噻吩基)乙基)脲(SWG-LX-30) |
| 5.2.4 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-(3-苯并噻吩基)丙基)-3-(2-(3-噻吩基)甲基)脲(SWG-LX-31) |
| 5.2.5 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-(3-苯并噻吩基)丙基)-3-((S)-1-(3-噻吩基)-2-甲基)脲的合成(SWG-LX-32) |
| 5.2.6 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-(3-苯并噻吩基)丙基)-3-苄基脲的合成 (SWG-LX-33) |
| 5.2.7 (S)-3-[4-(1,1'-联苯基)]-2-(N,N-二甲基氨基)丙胺盐酸盐(中间体 4d)的合成 |
| 5.2.8 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-[4-(1,1'-联苯基)]-3-(2-(3-噻吩基)乙基)脲的合成(SWG-LX-34) |
| 5.2.9 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-[4-(1,1'-联苯基)]-3-(2-(2-噻吩基)甲基)脲的合成(SWG-LX-35) |
| 5.2.10 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-[4-(1,1'-联苯基)]-3-苯甲基脲的合成(SWG-LX-36) |
| 5.2.11 1-((S)-2-(N,N-二甲基氨基)-3-[4-(1,1'-联苯基)]-3-苯乙基脲的合成(SWG-LX-37) |
| 5.3 终产物成盐方式 |
| 5.4 μ阿片受体G_(i/o)信号通路活性评价方法 |
| 5.4.1 试剂与仪器 |
| 5.4.2 实验方法 |
| 5.4.2.1 化合物工作液的配制 |
| 5.4.2.2 细胞接种及药物处理 |
| 5.5 μ阿片受体β-arrestin通路活性评价方法 |
| 5.5.1 试剂与仪器 |
| 5.5.2 实验方法 |
| 5.6 醋酸扭体模型评价方法 |
| 5.6.1 实验材料 |
| 5.6.2 实验方法 |
| 5.7 福尔马林舔足模型评价方法 |
| 5.7.1 实验材料 |
| 5.7.2 实验方法 |
| 5.8 热板舔足模型评价方法 |
| 5.8.1 实验材料 |
| 5.8.2 实验方法 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者在学期间取得的学术成果 |
| 主要简历 |
| 致谢 |
（3）肥大细胞参与右美托咪定心脏保护效应的炎性调控机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 序言 |
| 第一部分 右美托咪定在体外循环心脏瓣膜置换术中的心脏保护效应:随机对照双盲研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 右美托咪定预处理抑制肥大细胞脱颗粒对抗大鼠在体心肌缺血/再灌注损伤 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 右美托咪定预处理抑制心脏常驻肥大细胞脱颗粒减轻大鼠离体心肌缺血/再灌注损伤 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第四部分 右美托咪定预处理抑制肥大细胞脱颗粒介导的心肌细胞损伤 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 全文总结 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 综述 右美托咪定心脏保护作用的研究进展:从基础到临床 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（4）黄荆子总木脂素制备工艺优化及其抗骨关节炎活性与药代动力学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章 TOV制备工艺优化及中试试验 |
| 材料与方法 |
| 一、材料 |
| 二、实验方法 |
| 实验结果 |
| 一、TOV各组分标准曲线 |
| 二、HPLC方法学考察 |
| 三、黄荆子药材中TOV含量 |
| 四、萃取参数优选 |
| 五、大孔树脂参数优选 |
| (一)大孔树脂型号筛选 |
| (二)上样液浓度 |
| (三)最大上样体积 |
| (四)除杂体积 |
| (五)乙醇洗脱浓度 |
| (六)乙醇洗脱体积 |
| 六、中试放大试验 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二章 TOV药效学研究 |
| 第一节 TOV抗骨关节炎活性研究 |
| 材料与方法 |
| 一、材料 |
| 二、方法 |
| 实验结果 |
| 一、机械痛阈值测定 |
| 二、大鼠血清中各炎症因子的测定 |
| 三、组织学检查与评分 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二节 TOV对急性血瘀证SD大鼠血液流变的影响 |
| 材料与方法 |
| 一、材料 |
| 二、实验方法 |
| 实验结果 |
| 一、大体观察 |
| 二、体重变化 |
| 三、TOV对肾上腺素致大鼠血瘀证模型生存率影响 |
| 四、TOV对肾上腺素致大鼠急性血瘀证大鼠模型血流变指标的影响 |
| 五、血清中血栓素与前列腺素(TXB_2、6-Keto-PGF_(1α)) |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三章 TOV非临床药代动力学研究 |
| 材料与方法 |
| 一、材料 |
| 二、血药浓度测定方法的建立和考察 |
| 三、动物实验方案 |
| 实验结果 |
| 一、方法特异性 |
| 二、标准曲线与线性范围 |
| 三、定量下限(LLOQ) |
| 四、残留 |
| 五、精密度与准确度考察 |
| 六、基质效应 |
| 七、回收率考察 |
| 八、稀释可靠性 |
| 九、室温稳定性 |
| 十、进样器稳定性 |
| 十一、冻融稳定性 |
| 十二、大鼠血浆样本检测 |
| 十三、VN1、VN2 药代动力学参数 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 研究总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 抗骨关节炎天然产物与临床常用药物研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文和参加科研工作情况 |
| 致谢 |
（5）基于文献计量学的肝脏肿瘤治疗领域的临床及实验研究（论文提纲范文）
| 第一部分 肝癌四十年治疗模式变迁一基于文献计量学的可视化分析研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 腹腔镜肝尾状叶切除术的安全性及有效性评估的研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 基于超声微泡造影剂无创测量门静脉血管仿体压力的研究 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究方法 |
| 研究结果和讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 门静脉压力评估方法研究的现状与展望 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 攻读博士学位期间取得的成果及奖励 |
| 致谢 |
（6）外周皮肤或肌肉的神经传入对疼痛的调控作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1、疼痛的概述 |
| 2、外周A纤维对神经病理性疼痛的调控 |
| 3、外周肌肉来源A纤维传入和皮肤来源A纤维传入活动的差异 |
| 4、体表刺激对内脏痛的抑制 |
| 5、外周DRG伤害性神经元轴突分叉 |
| 本研究的目的 |
| 材料和方法 |
| 一、实验材料 |
| 1、实验动物 |
| 2、药品和试剂 |
| 3、实验中各种溶液配置 |
| 4、实验器材 |
| 5、主要软件 |
| 二、实验方法 |
| 1、动物模型的建立 |
| 2、H&E染色(组织学鉴定) |
| 3、伊文氏蓝(Evans blue,EB)的皮肤渗出部位定性及其定量测定 |
| 4、皮温测量 |
| 5、背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元荧光标记 |
| 6、疼痛行为学测定 |
| 7、DRG在体电生理记录 |
| 8、Pirt-GCaMP3小鼠L4 DRG成像 |
| 9、统计分析 |
| 实验结果 |
| 肌肉来源的A纤维传入对神经病理性疼痛的调控作用 |
| 1、肌肉神经急性损伤导致大鼠快速出现疼痛相关行为 |
| 2、胫神经注射蛇毒后导致大鼠出现疼痛相关行为 |
| 3、伤害性传入C类神经元的电生理特性 |
| 4、伤害性传入C类神经元在肌肉神经急性损伤后出现敏化现象 |
| 5、伤害性传入C类神经元在胫神经注射蛇毒后出现敏化现象 |
| 6、伤害性传入C类神经元的自发放电在肌肉神经损伤后增加 |
| 7、伤害性传入C类神经元的自发放电在胫神经注射蛇毒后增加 |
| 8、伤害性传入C类神经元的钙活动在肌肉神经损伤后增强 |
| 9、肌肉神经损伤引起感受野伊文氏蓝渗出增多以及皮温上升 |
| 10、胫神经注射蛇毒引起感受野伊文氏蓝渗出增多和皮温上升 |
| 基于痛觉神经元分叉的内脏牵涉痛机制以及体表刺激对内脏痛的干预作用 |
| 11、H&E染色结果示内脏炎症大鼠模型造模成功 |
| 12、内脏炎症模型大鼠出现皮肤炎症和体表敏化 |
| 13、DRG中同时支配内脏(结肠和膀胱)和体表皮肤的神经元分布 |
| 14、DRG中支配内脏(结肠和膀胱)和体表皮肤神经元的统计结果 |
| 15、DRG中同时支配胃和皮肤的感觉神经元分布及统计结果 |
| 16、结肠炎模型大鼠痛觉神经元对机械刺激皮肤感受野的敏化现象 |
| 17、结肠炎模型大鼠痛觉神经元的自发放电及皮肤表面刺激后的干预变化 |
| 讨论 |
| 1、急性损伤支配肌肉神经或者胫神经注射蛇毒会快速导致疼痛相关行为 |
| 2、急性损伤支配肌肉神经或者胫神经注射蛇毒造成C类神经元快速出现异位放电 |
| 3、切断支配肌肉神经或者胫神经注射蛇毒会导致伊文氏蓝的渗出和皮温升高 |
| 4、体表不同刺激对结肠炎大鼠的C类神经元自发放电的干预作用不同 |
| 5、DRG中存在同时支配内脏器官(结肠,膀胱,胃)和体表皮肤的神经元 |
| 6、外周传入信息对疼痛调控可能的机制 |
| 结论 |
| 我们的不足与展望 |
| 参考文献 |
| 论文综述 初级传入纤维在疼痛中的作用-重点讨论A纤维在疼痛中调控作用 |
| 参考文献 |
| 附录Ⅰ 缩略词表 |
| 附录Ⅱ 博士期间参加的会议和发表文章 |
| 致谢 |
（7）腰方肌阻滞在腹腔镜子宫肌瘤剔除术后镇痛中的效果观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 超声引导下神经阻滞腹部手术后镇痛的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）星状神经节阻滞对上肢动脉血管吻合术后血栓形成影响的实验和临床研究（论文提纲范文）
| 引言 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 血管修复 |
| 1.3 血栓形成 |
| 1.3.1 血栓分类 |
| 1.3.2 临床表现 |
| 1.3.3 血栓形成的危险因素及发病机制 |
| 1.3.3.1 内皮细胞损伤 |
| 1.3.3.2 血流动力学变化 |
| 1.3.3.3 血液成分理化性质改变 |
| 1.4 吻合方法与血栓形成 |
| 1.5 凝血机制及抗凝治疗 |
| 1.6 血栓形成的诊断 |
| 1.6.1 影像学诊断 |
| 1.6.2 实验室诊断指标 |
| 1.6.2.1 血小板系统检测指标 |
| 1.6.2.2 凝血指标检测 |
| 1.6.2.3 纤溶指标检测 |
| 1.7 血栓形成预防措施 |
| 1.8 血栓治疗 |
| 1.8.1 溶栓适应症 |
| 1.8.2 溶栓禁忌症 |
| 1.9 星状神经节 |
| 1.9.1 概述 |
| 1.9.2 星状神经节阻滞 |
| 1.9.3 SGB技术 |
| 1.9.3.1 盲探SGB |
| 1.9.3.2 影像设备辅助SGB |
| 1.9.3.3 超声引导下SGB |
| 1.9.4 SGB的并发症 |
| 1.10 适应证及禁忌证 |
| 1.11 疗效判定 |
| 1.12 问题与展望 |
| 1.13 研究目标及内容 |
| 1.14 技术路径图 |
| 第2章 SGB对家兔动脉吻合口血栓形成的影响 |
| 2.1 实验准备 |
| 2.1.1 药品及试剂 |
| 2.1.2 试剂配制 |
| 2.1.3 实验器材 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.3 动物模型建立 |
| 2.4 实验分组 |
| 2.5 观测指标 |
| 2.5.1 一般情况 |
| 2.5.2 多普勒超声检测 |
| 2.5.3 血清细胞因子检测 |
| 2.5.3.1 血清TNF-α及IL-6含量测定 |
| 2.5.3.2 血清MDA、SOD、NE及NO含量测定 |
| 2.5.4 电镜观察 |
| 2.6 统计方法 |
| 2.7 研究结果 |
| 2.7.1 一般情况 |
| 2.7.2 光镜、电镜观察结果 |
| 2.7.3 多普勒频谱检测 |
| 2.7.4 细胞因子变化 |
| 2.7.4.1 血清TNF-α含量 |
| 2.7.4.2 血清中IL-6含量 |
| 2.7.4.3 血清MDA含量 |
| 2.7.4.4 血清SOD含量 |
| 2.7.4.5 血清NE含量 |
| 2.7.4.6 血清NO含量 |
| 第3章 SGB对肱动脉吻合后血栓形成的影响 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.1.1 样本资料收集 |
| 3.1.2 样本量估计 |
| 3.1.3 纳入及排除标准 |
| 3.1.4 纳入对象 |
| 3.1.5 随机化分组 |
| 3.2 研究器材/药品及设备资料 |
| 3.2.1 手术相关仪器 |
| 3.2.2 麻醉材料 |
| 3.2.3 药品及试剂 |
| 3.2.4 检测仪器 |
| 3.3 实验流程 |
| 3.3.1 麻醉流程 |
| 3.3.2 观测指标 |
| 3.4 统计方法 |
| 3.5 质量监控 |
| 3.6 研究结果 |
| 3.6.1 人口学和临床特征 |
| 3.6.2 合并症及相关参数 |
| 3.6.3 PSV、EDV、PI及RI |
| 3.6.4 动脉血气乳酸值 |
| 3.6.5 VAS疗效评价 |
| 3.6.6 血管危象发生率 |
| 3.6.7 血管吻合术后存活率 |
| 3.6.8 住院周期及治疗费用 |
| 3.6.9 血清细胞因子 |
| 第4章 讨论、结论及展望 |
| 4.1 研究结论 |
| 4.1.1 结论推断 |
| 4.2 本研究的创新点 |
| 4.3 本研究的局限性 |
| 参考文献 |
| 作者简介及攻读博士期间的科研成果 |
| 致谢 |
（9）多巴胺受体激动剂长效缓释微球的制备、评价及药效学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 1 前言 |
| 1.1 帕金森病 |
| 1.1.1 帕金森病的临床特征与流行病学 |
| 1.1.2 帕金森病的治疗现状 |
| 1.1.3 持续多巴胺能刺激治疗帕金森病 |
| 1.2 帕金森病疼痛的研究进展 |
| 1.3 帕金森病与炎症相关的研究进展 |
| 1.4 微球 |
| 1.4.1 制备微球常用的载体材料 |
| 1.4.2 微球的制备方法 |
| 1.4.3 微球中药物释放模式 |
| 1.5 罗匹尼罗及其研究进展 |
| 1.5.1 罗匹尼罗基本信息 |
| 1.5.2 罗匹尼罗的药理作用与作用机制 |
| 1.5.3 罗匹尼罗的药代动力学 |
| 1.5.4 不良反应 |
| 1.5.5 国内外罗匹尼罗制剂研究现状 |
| 1.6 罗替戈汀及其研究进展 |
| 1.6.1 罗替戈汀的药理作用与作用机制 |
| 1.6.2 已上市制剂及其临床应用 |
| 1.6.3 罗替戈汀微球的研究现状 |
| 1.7 课题的提出及研究思路 |
| 1.7.1 课题研究的目的及意义 |
| 1.7.2 课题的整体研究思路 |
| 2 罗匹尼罗微球的处方设计及工艺研究 |
| 2.1 实验仪器与材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 罗匹尼罗的制备 |
| 2.2.2 罗匹尼罗含量测定方法的建立 |
| 2.2.3 罗匹尼罗微球体外释放度测定方法的建立 |
| 2.2.4 乳化溶剂挥发法制备罗匹尼罗微球 |
| 2.2.5 罗匹尼罗微球体外评价 |
| 2.2.6 单因素考察筛选罗匹尼罗微球的处方及制备工艺 |
| 2.2.7 罗匹尼罗微球最优处方及工艺的验证 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 罗匹尼罗纯度的测定结果 |
| 2.3.2 罗匹尼罗含量测定方法的实验结果 |
| 2.3.2.1 方法专属性考察 |
| 2.3.2.2 标准曲线的绘制 |
| 2.3.2.3 精密度 |
| 2.3.2.4 准确度 |
| 2.3.3 罗匹尼罗微球体外释放度测定实验结果 |
| 2.3.4 处方工艺因素对罗匹尼罗微球性质的影响 |
| 2.3.5 罗匹尼罗微球最优处方及工艺的验证结果 |
| 2.4 小结 |
| 3 罗匹尼罗微球体外加速释药及释药机制研究 |
| 3.1 实验仪器与材料 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 罗匹尼罗在不同释放介质中的稳定性考察 |
| 3.2.2 释放曲线相似性比较 |
| 3.2.3 加速释药影响因素的考察 |
| 3.2.4 加速释药与长期释药的相关性 |
| 3.2.5 罗匹尼罗微球体外释药模型拟合与释药机制研究 |
| 3.2.6 罗匹尼罗微球体外长期释药过程中微球的表面形态研究 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 罗匹尼罗在不同释放介质中的稳定性测定结果 |
| 3.3.2 影响微球体外释放的主要因素 |
| 3.3.3 加速释药与长期释药的相关性评价 |
| 3.3.4 罗匹尼罗微球体外释药模型拟合与释药机制分析 |
| 3.3.5 罗匹尼罗微球体外长期释药过程中微球降解结果 |
| 3.4 小结 |
| 4 罗匹尼罗微球体内药代动力学研究 |
| 4.1 实验仪器与材料 |
| 4.1.1 实验仪器 |
| 4.1.2 材料和试剂 |
| 4.1.3 实验动物 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 溶液和药液的配制 |
| 4.2.2 HPLC-MS/MS检测条件与方法学考察 |
| 4.2.3 罗匹尼罗微球在大鼠体内药代动力学研究 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 大鼠罗匹尼罗血药浓度检测方法实验结果 |
| 4.3.2 罗匹尼罗微球在大鼠血清中药物浓度测定结果 |
| 4.3.3 药代动力学参数分析 |
| 4.4 小结 |
| 5 罗匹尼罗微球抗帕金森病药效学研究 |
| 5.1 实验仪器与材料 |
| 5.1.1 实验仪器 |
| 5.1.2 材料和试剂 |
| 5.1.3 实验动物 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 溶媒和药液的配制 |
| 5.2.2 帕金森病大鼠模型的制备 |
| 5.2.3 实验分组及给药 |
| 5.2.4 指标测定 |
| 5.3 统计学处理 |
| 5.4 结果与讨论 |
| 5.4.1 罗匹尼罗微球对各组大鼠一般状态及体重的影响 |
| 5.4.2 罗匹尼罗微球对大鼠行为学的影响 |
| 5.4.3 罗匹尼罗微球对TH表达的影响 |
| 5.5 小结 |
| 6 多巴胺受体激动剂罗替戈汀微球镇痛作用研究 |
| 6.1 实验仪器与材料 |
| 6.1.1 实验仪器 |
| 6.1.2 材料和试剂 |
| 6.1.3 实验动物 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 试剂及给药制剂的配制 |
| 6.2.2 罗替戈汀微球的质量评价 |
| 6.2.3 罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠炎症性疼痛的影响研究 |
| 6.2.4 罗替戈汀微球与塞来昔布联合应用对角叉菜胶致炎症性疼痛大鼠镇痛作用的影响研究 |
| 6.2.5 统计学处理 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 罗替戈汀微球的质量评价结果 |
| 6.3.2 罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠炎症性疼痛的影响 |
| 6.3.3 罗替戈汀微球与塞来昔布联合应用对角叉菜胶致炎症性疼痛大鼠镇痛作用的影响 |
| 6.4 小结 |
| 7 多巴胺受体激动剂罗替戈汀微球抗炎作用研究 |
| 7.1 实验仪器与材料 |
| 7.1.1 实验仪器 |
| 7.1.2 材料和试剂 |
| 7.1.3 实验动物 |
| 7.2 实验方法 |
| 7.2.1 试剂及给药制剂的配制 |
| 7.2.2 罗替戈汀微球对棉球诱导大鼠慢性肉芽肿的影响研究 |
| 7.2.3 罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响研究 |
| 7.2.4 统计学处理 |
| 7.3 结果与讨论 |
| 7.3.1 罗替戈汀微球对棉球诱导大鼠慢性肉芽肿的影响 |
| 7.3.2 罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响 |
| 7.4 小结 |
| 8 结论 |
| 8.1 研究工作总结 |
| 8.2 主要创新点 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的科研成果 |
| 致谢 |
（10）微波消融联合骨水泥成形术治疗溶骨性骨转移瘤安全性及疗效分析（论文提纲范文）
| 第一部分:微波消融联合骨水泥成形术治疗溶骨性骨转移瘤安全性及疗效分析 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附录1 疼痛数字评分(Numerical Rating Scale,NRS)量表 |
| 附录2 卡氏体力状况评分(Karnofsky's Performance Status,KPS)量表 |
| 附录3 欧洲五维度健康指数(EuroQol five Dimensions questionnaire,EQ-5D)量表 |
| 附录4 日本的时间权衡法(Time Trade-off,TTO)积分换算表 |
| 附录5 欧洲癌症骨转移患者生活质量量表 |
| 附录6 Oswestry功能指数(Oswestry Disability Index,ODI)量表 |
| 附录7 美国脊髓损伤协会神经学检查评分 |
| 参考文献 |
| 第二部分: 生物信息学方法分析不完全射频消融导致结肠癌细胞相关休眠基因的激活 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文论文1 |
| 外文论文2 |
四、温度对SHI持续注入器流速及镇痛效果的影响（论文参考文献）
- [1]近红外响应罗哌卡因脂质体温敏凝胶的制备及其局部镇痛作用的研究[D]. 孟祥雪. 吉林大学, 2021(01)
- [2]新的μ阿片受体偏向激动剂的设计合成及活性评价[D]. 李翔. 军事科学院, 2021(02)
- [3]肥大细胞参与右美托咪定心脏保护效应的炎性调控机制研究[D]. 熊伟. 昆明医科大学, 2021
- [4]黄荆子总木脂素制备工艺优化及其抗骨关节炎活性与药代动力学研究[D]. 班燕飞. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [5]基于文献计量学的肝脏肿瘤治疗领域的临床及实验研究[D]. 徐岗. 北京协和医学院, 2021(02)
- [6]外周皮肤或肌肉的神经传入对疼痛的调控作用[D]. 方烨红. 北京协和医学院, 2021(02)
- [7]腰方肌阻滞在腹腔镜子宫肌瘤剔除术后镇痛中的效果观察[D]. 李宁. 新乡医学院, 2021(01)
- [8]星状神经节阻滞对上肢动脉血管吻合术后血栓形成影响的实验和临床研究[D]. 崔常雷. 吉林大学, 2020(03)
- [9]多巴胺受体激动剂长效缓释微球的制备、评价及药效学研究[D]. 李珂珂. 烟台大学, 2020(04)
- [10]微波消融联合骨水泥成形术治疗溶骨性骨转移瘤安全性及疗效分析[D]. 林文俐. 山东大学, 2020(04)