一、关节炎疼痛和功能障碍呈日周期性波动（论文文献综述）
吴佳南[1]（2021）在《基于多物理场耦合的膝关节炎仿生辨识研究》文中提出膝关节炎是多发于中老年的慢性、退行性疾病,以关节软骨磨损、关节间骨赘形成和软骨下骨硬化为主要病理特征,并伴有关节疼痛、僵硬、畸形和肌肉萎缩等多种症状,严重时会导致关节运动障碍甚至残疾。膝关节炎因其高发病率和高致残率,又被称为“不死的癌症”,严重影响患者的生活质量,并给家庭和社会造成了巨大的医疗和经济负担。目前,临床上主要以关节软骨为关注点,利用X射线、计算机断层扫描、磁共振成像和超声成像等影像学方法,以关节软骨磨损和关节间隙狭窄为膝关节炎的标志性病理特征,对膝关节炎进行诊断和评估。然而,关节软骨等结构性病变往往发生在疾病中晚期,且关节软骨一旦磨损便不可逆转,病情极易因发现较晚而错过治疗的绝佳时期。此外,膝关节炎的保守治疗方法主要以缓解疼痛为主,尚无法做到根治疾病,而手术治疗又会造成关节内部损伤,使患者承受痛苦并承担高额的医疗费用。面对临床诊断膝关节炎的瓶颈问题和巨大的医疗需求,研究人员利用影像学和生化检查等方法进行了诸多研究,然而目前仍未有行之有效的膝关节炎早期诊断方法。因此,如何在膝关节炎发生、发展的早期对其进行诊断和评估成为亟待解决的世界性难题。近年来,越来越多的研究发现关节炎是一种全关节疾病,病变累及下肢骨骼、半月板、滑膜、肌肉、肌腱和韧带等多种组织。特别是在膝关节炎的早期阶段,关节软骨等组织的异常变化尚未达到影像学检测方法的诊断标准,而膝关节周围软组织,例如肌肉、肌腱、韧带和血管可能已经发生了相应的病理改变。因此,以膝关节周围软组织为关注点对膝关节炎进行研究,为探索膝关节炎病变新机制,寻求膝关节炎的早期诊断方法提供了全新的思路。仿生学是学习、模拟大自然,在建造的人工制品中实现回归自然的仿生发展理念和发展模式的科学,是解决人类面临的经济与社会发展重大难题的一条有效捷径。现代仿生学的研究内容不再局限于模拟生物,还注重对人类生活所发生的一些现象进行探索,将一切对人类有用的信息进行仿生尝试,尤其是将人类生活作为生活模本,同生物模本一样进行仿生模拟。人类在自身生活中积累的经验、技能与知识为仿生创新提供了重要的资源。中、西医在悠久的历史发展过程中,积累了大量的临床经验,并形成了行之有效的疾病诊断方法,至今仍具有十分重要的参考和应用价值。中医凭借人的感官,通过望、闻、问、切的方法收集临床信息,得出诊断性的结论;西医利用感官和检查工具,通过视诊、触诊、叩诊、听诊和嗅诊的方法了解和评估人体状态,对疾病进行诊断。其中,中医“四诊”中的切诊（按诊和脉诊）与西医的触诊相似,都能够获取人体软组织的相关信息。例如,体表温度、湿度;压痛感、摩擦感;肿块的位置、大小、轮廓、硬度、移动度、与周围软组织有无粘连;血管充盈情况和动脉搏动的部位、速率、强度和节律等信息。中、西医通过切诊（按诊和脉诊）和触诊对疾病进行诊断的行为过程,为我们提供了珍贵的仿生模本,这启示我们可以利用仿生思维解决目前膝关节炎早期诊断面临的瓶颈问题。本文以膝关节周围主要软组织——肌肉、肌腱、韧带和血管为关注点,以中、西医切诊（按诊和脉诊）和触诊的疾病诊断方法为基础,利用在体、无创、定量的现代影像学技术获取软组织多物理场的相关参数,并利用机器学习方法对健康受试者和膝关节炎患者进行仿生辨识。本文开展的基于多物理场耦合的膝关节炎仿生辨识研究,为探索膝关节炎病变新机制,寻求膝关节炎早期诊断方法提供全新的思路,并对人类传统疾病辨识方法向定量化和自动化的方向发展具有重要的推动作用。本文具体研究内容和主要结论如下:（1）膝关节周围软组织力学模量场研究。本文选取了膝关节周围的9块肌肉、6条肌腱/韧带为测量对象,利用超声弹性成像系统在体、无创、定量测量了肌肉、肌腱/韧带的杨氏模量,分析发现性别和年龄对健康受试者膝关节周围肌肉、肌腱/韧带的杨氏模量具有显着性影响。对不同性别而言,男性肌肉、肌腱/韧带的杨氏模量大于女性;对不同年龄而言,除了个别软组织以外,健康受试者肌肉、肌腱/韧带的杨氏模量随着年龄的增长而下降。本文还探索了健康受试者和膝关节炎患者之间肌肉、肌腱/韧带杨氏模量的差异性,分析发现男性大部分肌肉、肌腱/韧带的杨氏模量在健康受试者和膝关节炎患者之间无显着性差异;女性大部分肌肉、肌腱/韧带的杨氏模量在健康受试者和膝关节炎患者之间存在显着性差异,且膝关节炎患者大于健康受试者。同时,本文还研究了不同疼痛部位对膝关节周围肌肉、肌腱/韧带杨氏模量的影响,分析发现股四头肌腱、髌韧带、内侧副韧带和髌外侧支持带,这四条肌腱/韧带的杨氏模量与膝关节疼痛部位密切相关。（2）膝关节周围血管流场研究。本文选取了为膝关节供血的7条主要动脉血管为测量对象,利用彩色多普勒超声在体、无创、定量测量了动脉血管的血管内径、血流速度和血流量,分析发现性别和年龄对健康受试者膝关节周围动脉血管形态学参数无显着性影响;仅有个别血管的血流动力学参数在不同性别之间存在显着性差异,且男性大于女性。本文还探索了健康受试者和膝关节炎患者之间动脉血管血流参数的差异性,分析发现血管形态学参数在健康受试者和膝关节炎患者之间无显着性差异;大部分血管的血流动力学参数在健康受试者和膝关节炎患者之间存在显着性差异,且膝关节炎患者大于健康受试者。（3）膝关节周围软组织温度场研究。本文利用红外热像仪在体、无创、定量测量了膝关节周围肌肉、肌腱/韧带和血管的表面温度,分析发现性别和年龄对大部分健康受试者膝关节周围软组织的表面温度均无显着性影响;仅有个别软组织表面温度在不同性别之间存在显着性差异,且男性大于女性。本文还探索了健康受试者和膝关节炎患者之间软组织表面温度的差异性,分析发现仅有部分软组织的表面温度存在显着性差异,且膝关节炎患者大于健康受试者。（4）基于机器学习的膝关节炎仿生辨识研究。本文基于测得的膝关节周围软组织力学模量场、血管流场和温度场的相关参数,利用决策树、BP神经网络、自组织竞争神经网络、学习向量量化神经网络和极限学习机等五种机器学习方法对健康受试者和膝关节炎患者进行了仿生辨识。研究结果表明,极限学习机的健康受试者识别正确率和患者识别确诊率分别在90%-100%之间和85%-95%之间,总体识别正确率在90%-97.5%之间,极限学习机对健康受试者和膝关节炎患者的识别率高、识别精度稳定,可以作为辨识健康受试者和膝关节炎患者的机器学习模型。
殷可意[2]（2021）在《老年女性膝骨关节炎患者步态适应性运动特征研究》文中研究表明研究目的:骨性关节炎（Osteoarthritis,OA）是最常见的关节炎类型之一,老年、女姓和肥胖人群是这种渐退化疾病的主要易感群体。世界卫生组织数据显示,到2020年,寿命增长和老龄化发展已使OA上升为致残的第4大原因。膝关节作为人体最大的滑膜关节,由于使用频率较高和承受负载过大,发生OA的概率远远高于其他关节。近几十年我国人口老龄化发展迅猛,肥胖患病率逐渐增高,KOA病患数量很可能在未来大幅增加,由此产生的人体功能障碍、残疾,不仅严重妨碍日常生活,还会引发严重心理疾病,对个人、家庭和社会均将产生极大的负面影响。目前,我国KOA管理体系尚未完善,究其原因在于相较于其他慢性心血管类疾病,人们通常将KOA视为“衰老的正常现象”,同时缺乏大范围、规范性、跨人群的骨关节健康流行病学调查研究。因此,如何立足患者需求,解决疾病负担挑战,让更多的患者获益于规范化治疗,提高骨关节健康状况,改善生活质量,亟待社会各界合力破局。KOA缺乏完全治愈手段,临床干预以缓解关节疼痛,保留和改善关节功能为重点,其中非药理干预以运动生物力学手段为主,如何调整膝关节内负载是KOA干预研究的重中之重,然而目前,该手段的使用仍旧存在诸多壁垒,例如,缺乏对KOA群体步行时多环节与膝关节运动配合模式的认识,干预研究结果尚不统一,同时这一手段的实施需要严苛的实验环境,在临床领域大范围推广困难重重,是否可利用其他生物力学指标简易推估膝关节负载少有探索。以上均为KOA康复干预与日常管理（包括:早期诊断、严重程度评估、干预方案制订和效果评价）中不可或缺的重要理论基础与应用参考。综上,本项目总体研究目的是:以步行为动作任务,老年女性KOA为目标人群,深入探讨KOA群体多步行时适应性运动特征变化,明确KOA群体特有的“适应性调整”模式;确定对膝关节负载变化敏感的相关生物力学因素,建立其相互关系,以期指导制定有力且高效的运动干预模式,从而实现KOA早诊早治、及早干预、治疗策略的个性化和阶梯化目标。研究一具体目的:探究KOA老年女性相较于健康老年女性,步行过程中膝关节内收力矩变化对邻近髋、踝关节和其他环节（足、骨盆和躯干）运动特征的影响,以期获取对KOA疾病介入较为敏感的多环节生物力学指标。研究方法:受试者:以问卷调查的形式进行受试者的初选（膝关节疼痛、活动不灵活和年龄）,后续通过临床手段——膝关节站立位放射学影像（即X光片:正位片、侧位片）完成KOA的诊断和分期判定（K-L分级）,本研究最终纳入KOA受试者15人和年龄相匹配的健康对照组15人。设备搭建:在运动科学学院运动技能研究中心实验大厅完成步态分析实验。使用Vicon运动捕捉系统追踪全身反光球运动轨迹,采样频率为100Hz,配合埋入步道中间位置的两块测力台同步采集受试者步行过程中经过测力台时双足地面反作用力,采样频率为1000Hz。数据分析:使用Nexus和Visual 3DTM软件进行后续数据处理与分析。相关指标:1.步态时空参数——步幅、单步长、步宽、步态周期时长和步速;2.运动学——下肢髋、膝、踝关节角度,足前进角,骨盆和躯干侧倾角;3.动力学——下肢髋、膝、踝关节净力矩。研究结果:（1）老年女性KOA受试者相较于健康对照组,步速显着下降（t=2.129,P=0.04）,其他步态时空参数不存在组间差异;（2）老年女性KOA受试者步行过程中髋关节外展角度有所增大,对应膝关节内收力矩第一峰值出现时刻的髋关节角度1明显大于对照组（t=4.561,P<0.0001）,其余膝、踝额状面内角度不存在显着组间差异;对应膝关节内收力矩第一峰值出现时刻的骨盆、躯干侧倾角明显倾向患侧（t=4.396,P=0.0001;t=10.03,P<0.0001）,对应膝关节内收力矩第二峰值出现时刻的足前进角表现为外八（t=3.351,P=0.002）、骨盆和躯干侧倾角显着倾向患侧（t=3.028,P=0.0052;t=3.135,P=0.004）;（3）支撑末期中对应膝关节内收力矩第二峰值出现时刻的踝关节力矩2（t=17.73,P<0.0001）,支撑初期膝关节内收力矩第一峰值（t=14.42,P<0.0001）,踝关节最大背屈力矩（U=58,P=0.0004）及膝关节最大伸膝力矩（t=2.197,P=0.03）存在显着组间差异。研究二:具体目的:在不同体重KOA老年女性中进一步探究步态时空参数、下肢关节及其他身体环节的运动特征改变,明确KOA老年女性群体步行时特有的“适应性变化”过程;同时利用数学手段建立上述运动调整与膝关节内收力矩的关系,探讨其相互作用。研究方法:受试者:招募及筛选条件同研究一,最终纳入KOA受试者60人,群体中存在体重超标的情况,由于体重也是对膝关节负载造成影响的关键因素之一,因此,按照我国成人身体质量指数标准,最终将研究二中的受试者分为三组,依次记为BMI（正常）,BMI（超重）,BMI（肥胖）。数据处理分析及指标:同研究一研究结果:（1）步行过程中,步幅（F=3.951,P=0.02）、单步长（F=3.737,P 0.03）、步速（F=4.851,P=0.01）均存在显着统计学差异,差异主要体现在BMI（肥胖）组和BMI（正常）组之间。而步宽、步态周期时长不存在任意两者的组间差异;（2）三组KOA受试者中,超重组和肥胖组相较于体重正常组,在膝关节内收力矩第一峰值出现时刻,骨盆、躯干侧倾角明显倾向患侧（F=8.449,P=0.0006;F=4.663,P=0.01）,在膝关节内收力矩第一、第二峰值对应时刻,足前进角瞬时值显着增大,表现为更大的外八字（F=5.553,P=0.006;F=11.51,P<0.0001）,肥胖组相较于体重正常组,踝关节最大跖屈力矩减小（F=4.620,P=0.013）,膝关节垂直胫骨力峰值降低（F=4.644,P=0.0097）,髋关节外展力矩峰值随着体重增大,逐级减小（F=6.539,P=0.0334,P=0022）。（3）足前进角、骨盆和躯干侧倾角、步速和BMI值与代表KOA中膝关节负载的膝关节内收力矩第一、第二峰值间存在线性关系。其中,BMI、足前进角在膝关节内收力矩双峰值变化中相对贡献较大,其次为躯干、骨盆侧倾角和步速。研究结论:（1）相较于健康老年女性,KOA老年女性增大的膝关节内收力矩引起步速减慢,髋关节支撑初期外展角度增大,踝关节支撑末期外翻力矩增大,足前进角内八程度减小,骨盆和躯干侧倾向患侧等适应性运动特征变化;病程一致的KOA老年女性,随着体重递增,膝关节内收力矩逐级增大,上述适应性变化更加凸显;（2）膝关节内收力矩增大导致步速,足前进角,骨盆和躯干侧倾角产生明显的适应性运动改变。利用上述指标和身体质量指数构建的多元线性回归模型,可快速推估膝关节内收力矩双峰值的大小,易于其在KOA诊断、干预中大范围应用;（3）多元线性回归结果表明,体重和足前进角对膝关节内收力矩峰值的相对影响较大,降低体重,增大足前进角度（外八字）可降低膝关节内收力矩峰值,并作为KOA老年女性群体步态修正方案的普适关注点。
耿道双[3]（2021）在《基于微波技术的急性紧张性痛觉脑活动信号的检测与识别方法研究》文中提出探索并揭示痛觉脑活动的神经机制是获取更多的脑疾病诊断方法和治疗手段的一个具有挑战性的科学问题,尤其对神经性疼痛的早期预警和诊断非常重要。早期的痛觉脑活动检测方法如脑电图、脑磁图、血氧水平依赖功能磁共振成像技术和正电子发射断层扫描技术等。这些方法一定程度上改善了痛觉的检测和监测,为脑疾病的监控和治疗带来了发展契机。然而这些方法还存在一些技术难点,有的时间或空间分辨率低,有的设备昂贵、检测成本高或对人体有放射性伤害等,给院前预警和痛觉脑信号的精准识别带来了困难。微波检测技术因其不受时-空分辨率的限制、便携和低成本的特点,近年来逐渐受到国内外学者的关注,被广泛用于脑中风、脑肿瘤和失眠症等院前检测方面的研究。基于微波检测技术的优势,本文以急性紧张性痛觉脑活动为研究对象,从微波频率变化对痛觉神经元活动的影响、痛觉脑活动的检测和信号识别方法方面,开展了深入而广泛的研究。本文的研究内容和主要研究结果概述如下:1)利用微波能够调节脑活动功能区放电频率的特性,开展微波辐射对脑电相对功率变化影响的研究。根据微波辐射与脑动力学之间的关系,建立一种微波频率与动态痛觉脑电频带功率变化以及源定位关系的测试方法,寻找最佳微波测试频率。通过计算动态脑电频带相对功率的变化和对比源定位的影响,验证不同微波频率与痛觉脑功能区神经元放电频率的抑制/激活关系。结果表明,微波辐射能够改变脑电功率的变化,痛觉源活动会随着微波频率的变化而增强或减弱,且5GHz微波测试效果最佳。另外,对比微波传输信号与痛觉脑电信号的波形图及频谱图,利用线性相关分析方法,计算出微波传输信号与脑电信号之间的相关系数,验证了微波检测痛觉脑活动的可行性。2)提出了一种熵结合机器学习的方法识别微波传输信号中的痛觉信息。根据微波传输信号的时序变化特点,提出了基于波动的多尺度色散熵和基于频域变化的功率谱香农熵作为表征“无痛”和“痛”信号复杂度的特征。利用经验模态分解和变分模态分解提取两种疼痛类别信号的熵,采用基于互信息的最小冗余最大相关准则和主成分分析算法进行特征选择和降维,选取浅层机器学习模型对特征数据集进行训练和分类,分析特征提取算法、特征选择算法的分类性能。结果表明,熵对于区分具有不同复杂度的痛觉信号效果显着,基于变分模态分解结合最小冗余最大相关准则获取的特征数据具有更高的分类准确率、灵敏度、特异性、阳性预测值,分类策略表现更优,对于提高微波检测的识别性能具有重要价值。3)提出一种多类型复合特征的微波痛觉脑活动识别方法。在“无痛”和“痛”二分类任务的基础上,使用小波包分解、变分模态分解两种算法独立或叠加的方式,提取相对能量变化、精细复合多尺度色散熵、精细复合多尺度模糊熵和基于Burg算法的自回归模型系数作为识别无痛和痛的复合特征。采用浅层机器学习分类策略,评价复合特征的性能。结果显示,叠加的特征提取算法能够获得更大的识别能力,更有可能从信号中捕捉到的大脑非线性动态,且随机森林的分类策略更优,结果更稳定。该方法进一步优化了痛觉脑活动信号的识别率。4)提出了基于深度神经网络的疼痛强度特征表示与识别方法。借助小波包变换极佳的频带细分识别能力,利用多尺度熵、不同深度的卷积神经网络和不同层结构的长短时记忆网络的特征提取和分类模型,结合现有的浅层机器学习模型,设计了七种特征提取和识别模型。结果表明,卷积神经网络的特征提取模型,明显改善了中度疼痛和深度疼痛难以区分的情况,相比较多尺度熵特征模型,分类性能提高3%以上。而对于分类性能,卷积神经网络和长短时记忆网络要比浅层机器学习方法,分类准确率、精确率更高,尤其是双向长短时记忆网络。该方法解决了疼痛强度脑信号复杂的特征工程计算成本,同时增强了不同等级疼痛信号的识别能力。本文提出的微波检测方法依靠其不受时间分辨率和空间分辨率限制的优势,以其安全、低成本、方便快捷等优势使痛觉脑活动检测更加精确、及时和高效,对疼痛类型简单、快速、准确的检测具有重要应用价值。另外,运用先进的机器学习技术,挖掘脑活动数据中蕴含的信息,极大改善了痛觉和疼痛强度识别能力,为高精度的痛觉脑活动解析提供了科学基础和技术支持。
李晓涵[4]（2021）在《帕金森病伴发疼痛的影响因素研究》文中指出目的:1、分析帕金森病（Parkinson’s disease,PD）伴发疼痛的临床特点和相关影响因素;2、初步研究经颅超声多普勒（Transcranial doppler sonography,TCS）下观察到的中缝核（Brainstem raphe,BR）回声变化对PD伴发疼痛的影响。方法:1、本研究共纳入2020年9月-2020年12月就诊于我院帕金森病专病门诊的PD患者86例。收集所有患者性别、年龄、受教育程度、起病侧、运动亚型、病程、症状波动等一般临床资料。对所有患者进行以下量表检查:（1）H-Y分期（Hoehn-Yahr Stage）（2）统一帕金森病评定量表第三部分（Unified Parkinson’s disease rating scale-III,UPDRS-III）（3）阿根廷嗅觉减退评定量表（Argentina Hypoosmia Rating Scale,AHRS）（4）简明智力状态量表（Mini-Mental State Examination,MMSE）（5）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAMD）（6）汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety rating scale,HAMA）（7）匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI）（8）自主神经症状量表（9）特定国王帕金森病疼痛量表（King’s Parkinson’s Disease Pain Scale,KPPS）（10）帕金森病生活质量问卷（Parkinson’s Disease Quality of Life Questionnaire-39,PDQL-39）。所有入组患者做TCS检查,记录其黑质回声等级和中缝核回声等级。2、根据KPPS量表得分,将PD患者分为伴发疼痛组和非疼痛组,并且评估PD伴发疼痛患者的严重程度;根据KPPS量表中疼痛的分类方法,统计分析不同疼痛类型出现的频率。3、采用单因素分析方法,分析以上收集的临床资料在PD伴发疼痛组和非疼痛组之间的差异,研究PD伴发疼痛的可能影响因素。针对分类变量（性别、受教育程度、起病侧、运动亚型、H-Y分期、症状波动、嗅觉障碍、黑质回声变化、中缝核回声变化）进行单因素分析时,采用卡方检验方法。针对连续变量（年龄、病程、UPDRS-III、MMSE、HAMD、HAMA、PSQI、PDQL-39）进行单因素分析时,应用Shapiro-Wilk（S-W）检验法对以上连续变量进行正态性检验,服从正态分布的连续变量采用独立样本T检验方法;不服从正态分布的连续变量采用两个独立样本的非参数检验方法。经单因素分析在PD伴发疼痛组和非疼痛组之间存在显着性差异（P<0.05）的变量,即为PD伴发疼痛的可能影响因素。4、对于上述用单因素分析方法筛查出来的PD伴发疼痛的可疑影响因素,可纳入多因素分析,选择二元Logistic回归分析方法,进一步研究PD伴发疼痛的独立影响（保护/危险）因素（P<0.05）。结果:1、参与研究的PD患者共86例,其中PD伴发疼痛组51例,非疼痛组35例,PD患者中疼痛发生率为65.38%（51/86）。PD伴发疼痛组KPPS评分范围1-42分,平均14.19±9.79分。PD伴发疼痛患者中最常见的疼痛类型是骨骼肌痛（40例,78.43%）;其次是慢性疼痛（35例,68.63%）,神经根痛（28例,54.90%）,肿胀性疼痛（23例,45.09%）,与症状波动相关的疼痛（12例,23.53%）,夜间痛（8例,15.69%）,口面部疼痛（7例,13.73%）。2、PD伴发疼痛组与非疼痛组之间的临床资料对比,单因素分析发现两组在性别、H-Y分期、HAMD、HAMA、PSIQ、嗅觉障碍、中缝核回声变化这7个变量上的差异具有统计学意义（P<0.05）,说明这7个变量是PD伴发疼痛的可疑影响因素。具体分析结果如下:（1）性别（统计值=5.985,P=0.014<0.05）;（2）H-Y分期（统计值=3.956,P=0.047<0.05）;（3）HAMD（统计值=13.265,P<0.001）;（4）HAMA（统计值=9.243,P=0.002<0.05）;（5）PSIQ（统计值=6.951,P=0.008<0.05）;（6）嗅觉障碍（统计值=4.072,P=0.004<0.05）;（7）中缝核回声变化（统计值=6.387,P=0.011<0.05）。3、将以上单因素分析出来的7个PD伴发疼痛的可疑影响因素（性别、H-Y分期、HAMD、HAMA、PSIQ、嗅觉障碍、中缝核回声变化）一起纳入多因素分析,采用二元Logistic回归方法,结果发现性别、H-Y分期、HAMD评分、中缝核变化这4个因素是PD伴发疼痛的独立影响因素（P<0.05）。具体结果如下:（1）女性是PD伴发疼痛的独立危险因素,女性PD患者伴发疼痛的可能性是男性患者的4.682倍（P=0.015,OR=4.682）;（2）H-Y分期（3-5期）是PD伴发疼痛的独立危险因素,PD晚期患者伴发疼痛的可能性是早中期患者的8.331倍（P=0.009,OR=8.331）;（3）HAMD评分是PD伴发疼痛的独立危险因素,HAMD评分越高,抑郁程度越严重,PD伴发疼痛的风险性越大（P=0.031,B=0.112>0,OR=1.010）;（4）TCS下中缝核回声异常是PD伴发疼痛的独立危险因素,中缝核回声异常的PD患者伴发疼痛发生的可能性是中缝核回声正常患者的3.931倍（P=0.015,OR=3.931）。结论:1、疼痛是PD常见的非运动症状,在PD患者中发病率高;骨骼肌痛是最常见的PD伴发的疼痛类型,其次是慢性疼痛、神经根痛、肿胀性疼痛、与症状波动相关性疼痛、夜间痛、口面部疼痛。2、性别、H-Y分期、抑郁程度、焦虑程度、睡眠质量、嗅觉障碍是影响PD患者伴发疼痛的可能因素。3、女性、较高的H-Y分期和HAMD评分是PD伴发疼痛的独立危险因素,即女性PD患者更易伴发疼痛;H-Y分期越高,抑郁程度越严重,PD伴发疼痛的可能性越大。4、TCS下中缝核回声变化与PD伴发疼痛相关,中缝核回声异常的PD患者伴发疼痛的可能性更大。
刘燕[5]（2021）在《PI3K/Akt/mTOR通路和萝卜硫烷对坐骨神经子宫内膜异位症大鼠模型疼痛机制研究》文中认为第一部分:坐骨神经子宫内膜异位症模型中PI3K/Akt/mTOR通路促痛机制的研究研究背景:子宫内膜异位症（内异症,Endometriosis,EM）是育龄期常见病、多发病,它影响了约5-10%的育龄妇女[1],主要特征是宫腔外存在子宫内膜间质或腺细胞,其好发部位为卵巢、输卵管以及子宫周围韧带组织,少数的情况也会发生在身体的其他部位[2],如胸膜、心包膜甚至大脑。疼痛是EM的主要症状之一[3],疼痛的表现多种多样,如痛经、慢性盆腔痛、性交痛,甚至出现排尿困难等。内异症的主要治疗方法是激素和手术治疗。然而,术后5年复发率约为50%,其中疼痛的复发早于病灶的发现。而药物对疼痛的疗效并不可靠,随着疼痛的逐渐加重,多数药物会失去作用。因此,急需寻找一种有效的方法治疗子宫内膜异位症。坐骨神经子宫内膜异位症是一种特殊的深部子宫内膜异位症[4],主要表现除疼痛外,还伴随患侧肢体的功能障碍。因发病率低,对其治疗认识不足。目前常用的治疗手段参照普通子宫内膜异位症,可选择口服避孕药、GnRH-a、非甾体抗炎药以及一些中药治疗[5]。一些合适的轻柔运动也可以提供帮助,如散步、瑜伽、游泳和理疗等。当上述治疗方法无效时,可以通过手术将异位的子宫内膜切除,从而达到治疗或缓解坐骨神经子宫内膜异位症疼痛的目的[6]。但是常规的治疗手段对坐骨神经子宫内膜异位症的治疗存在不足。如口服避孕药虽有助于减轻疼痛,但口服避孕药对年龄大于40岁或有高危因素（如糖尿病、高血压、吸烟、血栓史）的患者,有较高的血栓栓塞风险;GnRH-a虽能有效缓解疼痛,长期应用会引起低雌症状及钙质流失等围绝经症状;非甾体抗炎药往往是短期有效,随着时间的延长出现止痛效果下降甚至失去作用;如果选择手术治疗,不仅需要外科医生经验丰富,更需要对于坐骨神经及周围盆骨区域血管及分支较为清楚,才能准确判断异位的子宫内膜,同时常伴随子宫内膜异位组织到达坐骨神经孔或是沿神经和血管至盆骨开口处,此时腹腔镜尚难以到达,需通过臀部到达盆骨背面进行手术,风险都会大大升高。疼痛是中枢神经系统对外周伤害性刺激的反应,内异症疼痛是中枢和外周两种因素相互作用的结果,坐骨神经子宫内膜异位症疼痛机制同样如此,对机制的深入了解,可以帮我们找到有效的治疗内异症疼痛的方法。目前,对内异症疼痛的研究主要集中在外周机制,对中枢机制的研究少之又少。而坐骨神经子宫内膜异位症大鼠模型因其自身的特点较适合研究内异症疼痛的中枢机制。本实验通过建立大鼠坐骨神经内异症模型,模拟临床患者坐骨神经内异症的疼痛症状,从而探查内异症特别是坐骨神经子宫内膜异位症的中枢机制,并以此为基础寻找治疗内异症,特别是坐骨神经子宫内膜异位症疼痛的有效药物,以期在内异症疼痛治疗中带来新的突破。PI3K/Akt/mTOR信号通路参与了神经病理痛、炎性痛的发生。而内异症因其病灶神经末梢形成以及种类的分布被重新定义为神经病理性疼痛。这一通路活化后能够诱导和维持痛敏反应,在中枢参与突触可塑性,在外周参与组织损伤后的痛觉易化过程。PI3K/Akt/mTOR通路在神经性疼痛形成和发展过程中发挥着重要作用,并且这一信号通路直接参与了坐骨神经损伤大鼠模型中对损伤神经元的保护过程[29]。因此,本研究进一步探究PI3K/Akt/mTOR信号通路在坐骨神经子宫内膜异位症疼痛的作用。LY294002是PI3K/Akt/mTOR通路的一种抑制剂,本研究尝试通过LY294002抑制PI3K/Akt/mTOR通路的激活,来探究脊髓背角浅层组织中PI3K/Akt/mTOR信号通路以及其释放的与痛觉相关的神经递质,即P物质（p substance,SP）和降钙素基因相关肽基因（calcitonin gene-related peptide,CGRP）,在坐骨神经子宫内膜异位症疼痛中的作用。研究目的:本研究建立大鼠的坐骨神经子宫内膜异位症模型,基于对子宫内膜异位症疼痛机制的认识和理解,在疼痛反应及信号通路蛋白表达两方面研究PI3K/Akt/mTOR信号通路对大鼠子宫内膜异位症疼痛的影响和潜在的促痛机制。研究方法:建立坐骨神经子宫内膜异位症模型,将试验大鼠随机分为假手术对照组（Sham组）、子宫内膜异位症模型对照组（ENDO+DMSO组）和子宫内膜异位症模型给药组PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂LY294002治疗组（ENDO+LY294002组）,每组8只大鼠。采用蛛网膜下给药方式,通过哈密尔顿微量注射器连接导管,按照适宜计量浓度进行局部微量给药。其后进行如下检测:1.冯·费雷纤维测试和热痛觉敏感度测试,检测三组动物的疼痛水平。2.qPCR 和 Western blot 分别检测 Sham 组、ENDO+DMSO 组和 ENDO+LY294002组病灶侧脊髓背侧角浅层位置组织中PI3K、Akt、mTOR的mRNA水平和蛋白磷酸化水平。3.qPCR 和 Western blot 分别检测 Sham 组、ENDO+DMSO组和 ENDO+LY294002组病灶侧脊髓背侧角浅层位置组织中SP、CGRP和NGF的mRNA及蛋白表达水平。4.使用GraphPad Prism8.0对数据进行统计学分析,统计方法采用包括:ST检验、单变量方差分析、双变量方差分析以及Tukey’s事后检测。研究结果:1.坐骨神经子宫内膜异位症中伴随PI3K/Akt/mTOR通路的激活ENDO组病灶侧脊髓背角浅层位置组织中,PI3K（2.86±0.59vs1,p<0.01）、Akt（3.14±0.69vs1,p<0.01）、mTOR（3.72±0.89vs1,p<0.01）的 mRNA 水平较 Sham 组表达上调,ENDO+LY294002 组 PI3K、Akt、mTOR 的 mRNA 水平明显低于 ENDO 组（PI3K ENDO+LY294002 vs ENDO:1.33±0.47 vs 2.86±0.59,p<0.05;Akt ENDO+LY294002 vs ENDO:2.02±0.52 vs 3.14±0.69,p<0.05;mTOR ENDO+LY294002 vs ENDO:1.64±0.49 vs 3.72±0.89,p<0.01）;ENDO+LY294002组PI3K、Akt、mTOR蛋白的磷酸化水平明显低于ENDO组（PI3K ENDO+LY294002 vs ENDO:1.24±0.41 vs 2.72±0.54,p<0.05;Akt ENDO+LY294002 vs ENDO:1.72±0.46 vs 3.41±0.67,p<0.05;mTOR ENDO+LY294002 vs ENDO:2.01±0.43 vs 3.13±0.59,p<0.05）,变化同mRNA变化一致。2.PI3K/Akt/mTOR抑制剂改善坐骨神经子宫内膜异位症的痛觉过敏向ENDO+LY294002组动物鞘内注射PI3K/Akt通路抑制剂LY294002后的第2、3、4、5、6小时使ENDO+LY294002组大鼠对于外界机械刺激导致的疼痛耐受性较ENDO组显着增加（2小时ENDO+LY294002 vs ENDO:7.0±1.1 vs 3.9±0.9;3 小时 ENDO+LY294002 vs ENDO:8.2±1.6 vs 3.5±1.0,4 小时ENDO+LY294002 vs ENDO:9.0±1.6 vs 3.7±0.9;5 小时 ENDO+LY294002 vs ENDO:7.9±2.2 vs 4.0±1.0,6小时ENDO+LY294002 vs ENDO:7.0±1.9 vs 3.7±0.8,p<0.05）;持续给药后3周内,每3天测量痛域值,自第3天开始,ENDO+LY294002组较ENDO组机械性痛觉过敏明显改善（ENDO+LY294002 vs ENDO:8.4±1.9vs 3.9±1.0,p<0.01）,持续至 21 天均明显高于 ENDO 组和ENDO+DSMO 组（ENDO+LY294002 vs ENDO:12.3±2.5 vs 6.9±2.0,p<0.01;ENDO+LY294002 vs ENDO+DSMO:12.3±2.5 vs 6.6±1.9,p<0.01）,ENDO 组和ENDO+DSMO组大鼠手术侧后肢的机械性痛觉过敏在任何时间点没有统计学意义,p>0.05。ENDO+LY294002组在用药后3、4、5、6、7小时使模型动物后肢的热刺激耐受性较 ENDO 组显着增加（3 小时 ENDO+LY294002 vs ENDO:8.2±1.6 vs 3.5±1.0;4 小时 ENDO+LY294002 vs ENDO:9.0±1.6 vs 3.7±0.9;5 小时ENDO+LY294002 vs ENDO:7.9±2.2 vs 4.0±1.0;6 小时 ENDO+LY294002 vs ENDO:7.0±1.9 vs 3.7±0.8,7 小时 ENDO+LY294002vs ENDO:5.7±1.4 vs 3.9±1.0,p<0.05）。持续给药3周内,每3天测量痛域值,自第3天开始,ENDO+LY294002组机热痛觉过敏较ENDO组明显改善（ENDO+LY294002 vs ENDO:5.98±1.87 vs 2.75±1.06,p<0.01）,持续至 21 天均明显高于 ENDO 组和ENDO+DSMO 组（ENDO+LY294002 vs ENDO:10.37±2.53 vs 5.63±2.01,p<0.01;ENDO+LY294002 vs ENDO+DSMO:10.37±2.53 vs 5.52±1.88,p<0.01）,ENDO组和ENDO+DSMO组大鼠手术侧后肢的热痛觉过敏在任何时间点没有统计学意义,p>0.05。3.PI3K/Akt抑制剂改善坐骨神经子宫内膜异位症的痛觉过敏的剂量效应关系模型给药组动物给予不同浓度梯度的LY294002药物干预（5、10、30、50 mg/kg）,结果发现当给药浓度为10mg/kg时,相对Sham组,升高了内异症大鼠对机械性痛觉过敏和热痛觉过敏的痛阈值,改善了内异症大鼠的机械性超敏反应和热痛觉过敏,均有显着性差异（P<0.05）。给药浓度在10-30mg/kg范围内,治疗效果与给药浓度呈剂量依赖关系。而给药浓度分别为30mg/kg和5mg/kg的两组动物,其疼痛耐受性并没有显着性差异（p>0.05）,因此本项目以下的研究中LY294002药物干预设置为30mg/kg。4.PI3K/Akt/mTOR信号通路影响到SP和CGRP表达检测各组坐骨神经子宫内膜异位症模型动物病灶侧脊髓背角浅层位置组织中的P物质和CGRP的蛋白质和mRNA表达水平。和Sham组相比,ENDO+DMSO组P物质和CGRP蛋白表达量较Sham组升高（SP ENDO+DMSO vs Sham:297.2±30 vs 176.7±22.3pg/ml;CGRP NDO+DMSO vs Sham:444.8±36.1 vs 269.4±26.3pg/ml,p<0.01）,ENDO+LY294002 组 SP 和 CGRP 蛋白表达量较ENDO+DMSO 组下降（SP ENDO+LY294002 vs ENDO+DMSO:297.2±30 vs 231.1±27.3pg/ml,p<0.01;CGRP ENDO+LY294002 vs ENDO+DMSO:304.8±31.2 vs 444.8±36.1pg/ml,p<0.05）。ENDO+DMSO 组较 Sham 组 SP mRNA 表达升高（2.46±0.49vs1,p<0.01）,ENDO+LY294002 组 SP mRNA 表达较 ENDO+DMSO 组下降（ENDO+LY294002 vs ENDO+DMSO:1.74±0.43 vs 2.46±0.49,p<0.05）,ENDO+DMSO 组较 Sham组 CGRP mRNA 表达升高（3.05±0.62vs1,p<0.001）,ENDO+LY294002 组 CGRP mRNA 表达较 ENDO+DMSO 组下降（ENDO+LY294002 vs ENDO+DMSO:2.11±0.49 vs 3.05±0.62,p<0.05）。通过蛋白质免疫印迹实验检测目标区域SP和CGRP的蛋白水平,发现ENDO组SP和CGRP的蛋白表达量较Sham组显着升高（SP ENDO vs Sham:3.27±0.61vs1;CGRP ENDO vs Sham:3.61±0.72vs1,p<0.001）,而予以PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂LY294002后,ENDO+LY294002组SP和CGRP的蛋白表达量均较ENDO组下调（SP ENDO+DMSO vs ENDO:1.98±0.49 vs 3.27±0.61,p<0.05;CGRP ENDO+DMSO vs ENDO:2.33±0.52 vs 3.61±0.72,p<0.05）,但下调后的水平仍然显着高于 Sham组水平。5.抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路影响NGF表达检测NGF mRNA表达水平,ENDO+DMSO组NGF的mRNA水平较Sham组显着性升高（2.05±0.33vs1,p<0.05）,达到Sham组的2倍,而予以PI3K/Akt/mTOR 信号通路抑制剂 LY294002 处理后,ENDO+LY294002 组 NGF的 mRNA 水平较 ENDO+DMSO 显着性降低（ENDO+LY294002 vs ENDO+DMSO:1.53±0.23 vs 2.05±0.33,p<0.05）,但是仍然明显的高于Sham组。检测NGF的蛋白表达水平,ENDO+DMSO组NGF的蛋白水平较Sham组显着性升高（ENDO+DMSO vs Sham:2.95±0.51vs1,p<0.01）,达到 Sham 组的近3倍,而予以PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂LY294002处理后,ENDO+LY294002组NGF的蛋白水平较ENDO+DMSO显着性降低（ENDO+LY294002 vs ENDO+DMSO:1.83±0.36 vs 2.95±0.51,p<0.05）,但是仍然明显的高于Sham组。研究结论:1.PI3K/Akt/mTOR信号通路参与坐骨神经内异症疼痛发生发展过程。2.PI3K/Akt/mTOR信号通路通过上调下游的P物质、降钙素基因相关肽和神经生长因子参与调控坐骨神经子宫内膜异位症的痛觉敏感性。3.PI3K/Akt抑制剂LY294002可以改善坐骨神经子宫内膜异位症的痛觉过敏。第二部分:坐骨神经子宫内膜异位症模型中萝卜硫烷镇痛机制的研究研究背景:坐骨神经子宫内膜异位症是一类雌激素依赖的炎性疾病[4]。坐骨神经内异症患者中,发现异位病灶多位于坐骨神经的周围、坐骨神经鞘膜内或者坐骨结节附近。坐骨神经子宫内膜异位症主要的症状是坐骨神经痛和运动障碍。因为坐骨神经子宫内膜异位症的临床表现与腰椎间盘突出症相似,容易误诊为腰椎间盘突出症,导致患者诊断延迟、病情延误[7]。对于坐骨神经子宫内膜异位症,当下的治疗手段非常有限。对坐骨神经子宫内膜异位症而言,原本子宫内膜生长的正常环境位于子宫内,一旦异位内膜生长在坐骨神经周围,则会被机体认定为外源性物质,从而产生免疫炎症和免疫攻击,尝试将其清除。其治疗以手术和药物为主。手术需要外科医生经验丰富,并熟悉坐骨神经周围血管及其分支,手术风险较大。药物治疗可选择口服避孕药、GnRH-a、非甾体抗炎药以及中药[5],但这些治疗都存在不足。寻找一种既能抑制炎症反应减轻疼痛,又能抑制病灶生长的天然药物,可能会对内异症特别是坐骨神经子宫内膜异位症的治疗产生深远的影响。萝卜硫烷（sulforaphane,SFN）是十字花科蔬菜中天然存在的异硫氰酸盐[8],已经被证明了具有抗糖尿病、抗癌和抗菌的功效。最近,还发现萝卜硫烷具有良好的抗炎作用。例如,萝卜硫烷被证明可以抑制细菌脂多糖诱导的炎症,其特征在于降低TNF-α,IL-1β,诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）和前列腺素过氧化物合酶2（cyclooxygenase-2,COX-2）的表达,并激活Nrf2,从而发挥神经保护作用。萝卜硫烷还可以通过调节炎症来防止肾脏纤维化和缺血再灌注损伤。此外,萝卜硫烷的另一个重要应用是减轻疼痛。然而,尽管萝卜硫烷在减轻炎症和疼痛方面具有潜力,但至今尚未有萝卜硫烷在坐骨神经子宫内膜异位症治疗中的报道。研究目的:本研究建立大鼠的坐骨神经子宫内膜异位症模型,在病灶体积、疼痛反应及炎症反应三方面观察萝卜硫烷对大鼠坐骨神经子宫内膜异位症疼痛的影响,并进一步探讨萝卜硫烷在坐骨神经子宫内膜异位症模型中镇痛机制。研究方法:建立坐骨神经子宫内膜异位症模型,将实验用大鼠随机分为假手术对照组（Sham组）、子宫内膜异位症模型对照组（ENDO组）、萝卜硫烷给药组（ENDO+SFN组）,每组动物各6只。同第一部分研究中构建坐骨神经子宫内膜异位症模型,检测不同浓度萝卜硫烷（5、15、30、60mg/kg）给药对坐骨神经内异症大鼠机械刺激疼痛阈值（PWT）和对热刺激疼痛阈值（PWL）的改变,筛选最佳给药浓度,并进行进一步研究,随后在Sham组、ENDO组、ENDO+SFN组三组中进行如下检测:1.冯·费雷纤维测试和热痛觉敏感度测试,测定PWT和PWL。2.ELISA和Western blot方法分别检测Sham组、ENDO组、ENDO+SFN组大鼠病灶区及血清VEGF表达水平。3.ELISA和qPCR方法分别检测Sham组、ENDO组、ENDO+SFN组大鼠脊髓背角浅层组织炎性细胞因子IL-6、IL-1β,TNF-α蛋白及mRNA表达。4.qPCR和western blot方法分别检测Sham组、ENDO组、ENDO+SFN组大鼠脊髓背角浅层组织iNOS、COX-2mRNA及蛋白表达。5.Western blot检测Sham组、ENDO组、ENDO+SFN组大鼠脊髓背角浅层组织Keap1、Nrf2蛋白表达水平。研究结果:1.萝卜硫烷可以显着改善坐骨神经子宫内膜异位症的痛觉过敏造模前,三组大鼠的疼痛基线水平一致,无显着性差异（P>0.05）;ENDO+SFN组在第7天测试机械性刺激引起痛觉过敏和热刺激引起的痛觉过敏较ENDO组改善（机械性痛觉过敏 ENDO+SFN vs ENDO:11.4±2.1 vs 7.2±1.7,p<0.01;热痛觉过敏 ENDO+SFN vs ENDO:6.4±1.1 vs 3.2±1.7,p<0.01）,ENDO+SFN 组在第14天测试机械性刺激引起痛觉过敏和热刺激引起的痛觉过敏较ENDO组改善（机械性痛觉过敏 ENDO+SFN vs ENDO:10.8±2.0 vs 5.7±1.9,p<0.01;热痛觉过敏 ENDO+SFN vs ENDO:6.8±1.3 vs 2.7±1.9,p<0.01）;ENDO+SFN 组在第21天测试机械性刺激引起痛觉过敏和热刺激引起的痛觉过敏较ENDO组改善（机械性痛觉过敏 ENDO+SFN vs ENDO:14.7±2.1 vs 6.4±1.6,p<0.01;热痛觉过敏ENDO+SFN vs ENDO:9.7±1.7 vs 4.6±1.4,p<0.01）;持续至术后28天,随着药物的持续注射,这种效果改善不断增强,与ENDO组比较,有统计学差异（机械性痛觉过敏 ENDO+SFN vs ENDO:16.2±2.3 vs 6.6±1.4,p<0.01;热痛觉过敏 ENDO+SFN vs ENDO:1 1.2±2.0 vs 4.6±1.4,p<0.01）。2.萝卜硫烷改善坐骨神经子宫内膜异位症的痛觉过敏的剂量效应关系模型组动物给予不同浓度梯度的萝卜硫烷干预（5、15、30、60mg/kg）,结果发现15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg给药,在第7、14、21、28天对模型动物进行机械刺激和热刺激检测,发现与未用药组对机械性超敏反应和热痛觉过敏有显着改善,p<0.05;在15-30mg/kg范围内,治疗效果与给药浓度呈剂量依赖关系;而给药浓度分别为30mg/kg和50mg/kg的两组动物,其疼痛耐受性并没有显着性差异（均p>0.05）。因此本项目以下的研究中萝卜硫烷干预浓度设置为30mg/kg。3.萝卜硫烷通过VEGF抑制坐骨神经子宫内膜异位症模型异位子宫内膜组织的生长坐骨神经子宫内膜异位症造模动物中,ENDO组坐骨神经周围的子宫内膜组织体积增大,ENDO+SFN组大鼠的子宫内膜异位病灶体积明显小于Sham组（ENDO+SFN 组 vs Sham 组:42.6±20 vs 140.2±30 mm3,p<0.001）,体积减少超过2/3。同时,ENDO组大鼠血清及病灶区VEGF蛋白水平显着上调,ENDO组较Sham组血清中VEGF蛋白水平提高了 8倍（ENDO vs Sham:185.3±42.0 vs 23.6±12.8 pg/ml,p<0.001）,ENDO+SFN 组血清中 VEGF 蛋白水平较 ENDO 组表达下降（ENDO+SFN vs ENDO:185.3±42.0 vs 69.8±33.0 pg/ml,p<0.01）,恢复到了 Sham组3倍的水平,相对于ENDO组降低了 2/3。病灶区域内的VEGF蛋白的表达也有着类似的变化,ENDO组相对于Sham组提高了 5倍（ENDO vs Sham:347.6±67.9vs58.9±27.4pg/ml,p<0.001）,ENDO+SFN 组病灶区域内的VEGF 蛋白水平较 ENDO 组降低（ENDO+SFN vs ENDO:156.3±49 vs 347.6±67.9pg/ml,p<0.001）,恢复到了 Sham 组 2.5 倍的水平,相对于 ENDO 组降低了超过50%。3.萝卜硫烷抑制坐骨神经子宫内膜异位症中的炎症反应病灶侧坐骨神经附近的脊髓（L4-6）背角浅层组织中,ENDO组脊髓背侧角浅层区域内IL-6蛋白表达量较Sham组升高（ENDO vs Sham:243.7±46.8 vs 74.7± 17.9 pg/mg,P<0.01）,ENDO+SFN 组较 ENDO 组 IL-6 蛋白表达量下降（ENDO+SFN vs ENDO:138.3±37vs 243.7±46.8 pg/mg,P<0.05）。ENDO 组脊髓背角浅层区域内IL-1β蛋白表达量较Sham组升高（ENDO vs Sham:154.7±34.1 vs46.3±12.9 pg/mg,P<0.01）,ENDO+SFN组较ENDO组IL-1β蛋白表达量下降（ENDO+SFN vs ENDO:71.3±21.2 vs 154.7±34.1 pg/mg,P<0.01）。ENDO 组脊髓背侧角浅层区域内TNF-α蛋白表达量较Sham组升高（ENDO vs Sham:97.4±38.3vs 86.9±19.9 pg/mg,P<0.01）,ENDO+SFN 组较 ENDO组 TNF-α 蛋白表达量下降（ENDO+SFN vs ENDO:141.1±28.4 vs 197.4±38.3 pg/mg,P<0.05）。ENDO 组 IL-6、IL-1β、TNF-amRNA 较 Sham 组明显升高,与 ELISA 检测蛋白水平变化相一致。IL-6高了 3.24倍,p<0.001;IL-1β升高了 2.68倍,p<0.01;TNF-α升高了 3.26倍,p<0.001。ENDO+SFN组炎性因子较ENDO组表达下降（IL-6 ENDO+SFN vs ENDO组:1.78±0.5 vs 3.24±0.69,p<0.01;IL-1βENDO+SFN vs ENDO:1.53±0.47 vs 2.68±0.62,p<0.01;TNF-α ENDO+SFN vs ENDO:2.23±0.45 vs 3.26±0.64,p<0.05）。4.萝卜硫烷可以抑制COX2、iNOS的表达病灶侧坐骨神经附近的脊髓（L4-6）背角浅层组织中,ENDO组COX-2的mRNA水平显着性的升高（ENDO vs Sham:3.64±0.76vs1±0.23,p<0.01）,达到Sham组的3.6倍,ENDO+SFN组COX-2的mRNA表达水平较ENDO组显着性下调（ENDO+SFN vs ENDO:1.97±0.44 vs 3.64±0.76,p<0.01）,下降至 ENDO组约50%;COX-2蛋白水平与mRNA水平变化类似,即ENDO组COX-2蛋白水平较 Sham 组显着性升高超过 3 倍（ENDO vs Sham:3.23±0.63vs1±0.24pg/m,p<0.001）,ENDO+SFN 组 COX-2 蛋白量较 ENDO 组下调（ENDO+SFN vs ENDO:1.79±0.4 vs 3.23±0.63pg/ml,p<0.01）。ENDO组iNOS的mRNA和蛋白水平较Sham组升高2.5倍以上,p<0.01,ENDO+SFN组iNOS mRNA和蛋白水平较ENDO组表达下调（mRNA ENDO+SFN vs ENDO:1.84±0.39 vs 2.53±0.54,p<0.05;蛋白 ENDO+SFN vs ENDO:1.98±0.42 vs 2.86±0.57pg/ml,p<0.05）,下调幅度约为ENDO组1/3水平。5.Keap1/Nrf2信号通路在坐骨神经子宫内膜异位症中被抑制并可以被萝卜硫烷显着性激活病灶侧坐骨神经附近的脊髓（L4-6）背角浅层组织中,ENDO组Keap1蛋白水平较 Sham 组显着性降低（ENDO vs Sham:0.32±0.16 vs 1±0.18pg/ml,p<0.01）,约为对照组的30%水平,ENDO+SFN组Keap1蛋白水平较ENDO组显着升高（ENDO+SFN vs ENDO:0.58±0.19 vs 0.32±0.16pg/ml,p<0.05）,表达量比ENDO组增加1倍,达到Sham组的60%水平;ENDO组Nrf2蛋白水平较Sham 组显着性降低（ENDO vs Sham:0.42±0.17 vs1±0.2pg/ml,p<0.01）,约为 Sham组的40%水平,ENDO+SFN组Nrf2蛋白水平较ENDO组显着升高（ENDO+SFN vs ENDO:1.67±0.3 vs 0.42±0.17pg/ml,p<0.001）,表达量比 ENDO 组增加 3 倍,达到Sham组的1.6倍。研究结论:1.萝卜硫烷可以改善对坐骨神经子宫内膜异位症模型动物痛觉过敏。2.萝卜硫烷可以通过抑制VEGF降低坐骨神经子宫内膜异位症中异位子宫内膜组织的生长速度。3.萝卜硫烷可以有效抑制IL-6、IL-1β、TNF-α、COX2、iNOS表达,减轻坐骨神经子宫内膜异位症疼痛。4.在坐骨神经子宫内膜异位症中Keap1/Nrf2信号通路下调,萝卜硫烷可以上调该信号通路。
陶帅[6]（2021）在《基于天癸理论的补肾活血方治疗绝经后膝骨关节炎的疗效与机制》文中研究表明目的:针对绝经后女性这一膝骨关节炎高发人群,寻找其与天癸理论的内在联系;基于天癸理论观察补肾活血方治疗绝经后膝骨关节炎的临床疗效及优势,并探讨其作用机制,丰富天癸理论的临床应用及科学内涵。方法:（1）通过Cochrance系统评价对中药汤剂内服对比西药口服治疗膝骨关节炎的随机对照试验文献进行研究,分别从不良反应、总有效率、WOMAC评分等方面进行论证。同时将筛选结果文献中的中药汤剂进行用药规律挖掘,并对补肾活血方进行组方解析。（2）纳入绝经后膝骨关节炎患者67例,治疗组33例给予补肾活血方,对照组34例给予西乐葆,经治疗后评估两组患者治疗前后VAS评分、WOMAC评分、骨关节炎中医证候分级量化评分和改良Kupperman指数评分,并进行中医临床疗效评定。（3）观察两组患者治疗前后血清学E2、MMP-13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α各指标的变化,并通过WORMS评分系统评价治疗前后膝关节MRI中关节软骨、软骨下骨髓水肿、关节面下囊肿、半月板及关节腔积液的影像学变化,并分析其关联性。（4）采用卵巢切除术+右膝关节腔注射MIA建立绝经后膝骨关节炎模型,分为Control组、Model组、BSHXR-L组、BSHXR-M组、BSHXR-H组。分别运用大鼠最大跑步速度、肉眼观察评分、番红O-固绿染色、ELISA法、免疫组化等方法明确补肾活血方对大鼠关节软骨损伤的保护作用。同时运用Western-Blot检测凋亡、自噬相关蛋白的表达,qPCR检测Akt、mTOR及下游自噬基因的相对表达,并对miR-107与Akt、mTOR进行相关性分析。（5）建立体外软骨损伤模型,分为Control组、IL-1β组、BSHXR组、BSHXR+miR-107 inhibitor 组和 BSHXR+miR-107 inhibitor NC 组。ELISA 法检测各组软骨细胞上清液COL-Ⅱ、MMP-13、Aggrecan、TNF-α、IL-6的表达,透射电镜观察各组自噬小体的表达,Western-Blot检测Akt、mTOR及下游自噬蛋白的表达,同时利用Targetscan 7.2软件预测miR-107的可能靶基因并采用双荧光素报告基因检测系统进行验证。结果:（1）文献系统评价揭示中药组与西药组相比总有效率高、不良反应率低,在WOMAC评分、Lequesne-Mery关节炎指数改善明显,而在步行能力、KSS评分、VAS评分和Lysholms膝关节功能评分方面两者无明显差异。中药组以补虚药、活血化瘀药、祛风湿药最为常见,以归肝肾经、药性温平、药味甘苦辛为主,共发现54组常用药物组合,33条关联规则和16味核心药物,而补肾活血方主要组成药物均囊括其中,且各药物使用频次均≥10次。（2）治疗组补肾活血方治疗后VAS评分、WOMAC评分和中医证候总评分均较治疗前显着降低（P<0.01）,尤其对肝肾亏虚型患者的关节酸软乏力、关节冷痛喜暖恶寒、头晕耳鸣症状方面优势明显。同时补肾活血方可降低改良Kupperman指数评分并对女性绝经后出现的诸多不适有明显改善,其中医疗效评定的总有效率高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。（3）补肾活血方可提高血清中E2表达,抑制MMP-13、CTX-Ⅱ、IL-1β及TNF-α的表达。MRI观察发现早中期绝经后膝骨关节炎以关节软骨损伤最为常见,其首先病变区域以髌股关节和内侧胫股关节为主,同时内侧半月板变性损伤发生率较外侧半月板高且病变程度重。软骨损伤评分与E2呈强负相关,与MMP-13、CTX-Ⅱ、IL-1β呈良好正相关,与TNF-α呈弱正相关;与K-L分级、半月板变性损伤呈良好正相关,与软骨下骨髓水肿呈弱正相关。补肾活血方可明显降低软骨下骨髓水肿和关节腔积液评分,而对关节软骨损伤、关节面下囊肿、半月板变性损伤评分几乎无影响。（4）造模后BSHXR（L、M、H）各组均可提高大鼠最大跑步速度,减轻软骨损伤程度,抑制关节液中IL-1β、IL-6、TNF-α的表达,免疫组化示其COL-Ⅱ、Aggrecan表达逐渐升高,MMP-13表达逐渐降低,呈剂量效应,与Model组相比差异有统计学意义（P<0.05）。Western-Blot结果示BSHXR（L、M、H）各组凋亡蛋白Bcl-2逐渐升高,而Bax、cleaved Caspase-3、cleaved PARP 逐渐降低;自噬通路蛋白 p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR 受到抑制,下游蛋白Beclin-1、LC3Ⅱ表达逐渐升高,而p62逐渐降低,呈剂量效应,与Model组相比差异有统计学意义（P<0.05）。qPCR结果示BSHXR（L、M、H）各组均可促进Beclin-1、LC3Ⅱ mRNA的相对表达,抑制p62、Akt、mTOR mRNA的相对表达,呈剂量效应;同时miR-107与Akt、mTOR mRNA的相对表达量均呈极强负相关。（5）诱导OA后软骨细胞上清液中COL-Ⅱ、Aggrecan降低,MMP-13、TNF-α、IL-6升高。透射电镜观察示BSHXR组软骨细胞的自噬小体数量较IL-1β组明显提升,且形态大自噬能力强;当转染miR-107 inhibitor时,软骨细胞的自噬小体受到抑制;当转染miR-107 inhibitor NC时,抑制现象则不明显。Western-Blot结果示BSHXR组自噬通路蛋白p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR受到抑制,下游蛋白Beclin-1、LC3Ⅱ表达升高,而p62降低。qPCR结果示BSHXR组可促进软骨细胞中miR-107 mRNA的相对表达,抑制Akt、mTOR mRNA的相对表达。Targetscan7.2预测miR-107的靶基因可能是TRAF3。Western-Blot和qPCR结果示BSHXR组可抑制TRAF3蛋白和mRNA的相对表达,并通过双荧光素酶报告基因检测系统证实miR-107靶向作用软骨细胞的TRAF3基因。结论:（1）文献研究证明中药汤剂内服治疗膝骨关节炎疗效确切且安全性好,临床治疗主要以补益肝肾为本,配合活血化瘀、祛风湿等治标药物以标本同治,证实了补肾活血方组方的科学性、有效性。（2）基于天癸理论的补肾活血方治疗肝肾亏虚型绝经后膝骨关节炎有临床优势,尤其对绝经后女性伴有全身不适症状者疗效更佳。（3）早中期绝经后膝骨关节炎MRI影像以髌股关节和内侧胫股关节损伤最为常见;补肾活血方可抑制炎症反应,改善软骨下骨髓水肿和关节腔积液,发挥一定程度的类雌激素样作用,且炎性指标的降低程度并不能预测MRI影像的改善情况。（4）补肾活血方通过上调miR-107靶向TRAF3抑制Akt/mTOR信号通路表达,进而增强软骨细胞自噬反应起到保护软骨的作用。
唐佳[7]（2021）在《帕金森病疼痛患者的临床特征及基于KPPS对帕金森病疼痛分类的初步探究》文中认为[目的]统计帕金森病（Parkinson’s disease,PD）患者中疼痛的发生率、疼痛部位及疼痛类型（Ford分类法）;探寻PD患者伴发疼痛的影响因素;分析国王帕金森病疼痛量表（King’s Parkinson’s Disease Pain Scale,KPPS）与简明疼痛量表（Brief Pain Inventory,BPI）、视觉模拟评分表（Visual Analogue Scale,VAS）三者之间的相关性;运用疼痛量表反映疼痛严重程度,寻找影响PD患者疼痛严重程度的相关因素;运用KPPS各项分值构建一种对PD疼痛进行分类的新模型,与Ford分类法作对比,寻找不同的疼痛类型之间存在明显差异的因素,探寻对临床研究更有意义的PD疼痛分类法。[方法]对2019年2月至2021年2月在昆明医科大学第一附属医院神经内科就诊的88名PD患者分别进行基本信息采集和相关量表测评,同时记录患者的性别、年龄、体重指数（BMI）、文化程度等基本情况,并根据MDS-UPDRS运动部分评分各亚组平均分比值将PD患者分为震颤型（tremor dominate,TD）、姿势步态异常型（postural instability/gait disorder,PIGD）和混合型（indeterminate,IT）3个临床亚型。采用统计学软件SPSS 25.0对有无疼痛的PD患者的各项指标分别进行检验寻找存在显着差异的项目,将存在显着差异的指标与是否伴发疼痛进行相关性分析,并对收集的各项目与是否出现疼痛症状进行逐步回归分析,寻找PD患者伴发疼痛的独立危险因素;将KPPS量表评分与BPI量表评分、VAS量表评分进行相关性分析;对疼痛组患者的KPPS疼痛量表分值与其它量表分值进行相关性分析,寻找影响疼痛严重程度的因素。运用KPPS各亚项分值构建一种区分PD疼痛“混合型”及“单一型”的新模型,将此分类结果与Ford分类法作比较,探讨PD疼痛分类更有临床意义的方法。P<0.05表示具有统计学意义,结果列表或作图显示。[结果]1.在88例PD患者中,35例（占39.8%）伴有疼痛,其中最常见的疼痛部位为下肢（85.7%）,最常见的疼痛类型为骨骼肌肉性疼痛（68.6%）,且12例（34.3%）患者存在不止1种类型的疼痛;2.伴有疼痛的PD患者与不伴有疼痛的PD患者相比,年龄更大（68.09±5.22 vs.62.87±11.47,P=0.040）、病程更长[5（1,10）vs.2（1,10）,P=0.004]、文化程度更高（P=0.027）、PDSS-2 分值更高（18.74±10.40vs.14.06±8.80,P=0.025）;3.病程（rs=0.220,P=0.040）与PD患者出现疼痛呈显着的正相关,年龄（rs=0.305,P=0.004）、文化程度（rs=0.238,P=0.026）、PDSS2 评分（rs=0.247,P=0.021）与PD患者出现疼痛呈显着的正相关;4.多因素logistic回归分析表明,PD患者伴发疼痛与病程长（OR=1.307,95%CI:1.065-1.606,P=0.011）、PDSS-2 分值高（OR=1.206,95%CI:1.086-1.340,P<<0.05）和 HAMD 分值高（OR=1.179,95%CI:1.036-1.341,P=0.013）相关;5.KPPS量表分值与VAS量表分值、BPI量表分值呈显着正相关;KPPS量表分值与Schwab&England活动度量表评分呈负相关（rs=-0.375,P=0.027）,与PDQ39量表分值（rs=0.494,P=0.003）、HAMD 量表分值（rs=0.485,P=0.003）及 HAMA量表分值（rs=0.357,P=0.035）呈正相关。5.运用KPPS构建的新模型定义的PD“混合型疼痛”和“单一型疼痛”之间病程（P=0.013）、VAS 分值（P=0.016）、BPI 分值（P=0.001）、MDS-UPDRS 运动部分分值（P=0.009）、H-Y 分级（P=0.006）、PDQ39 分值（P=0.000）、PDSS-2 分值（P=0.029）、ESS 分值（P=0.044）、HAMD 分值（P=0.006）、HAMA 分值（P=0.018）存在显着差异;Ford分类法定义的PD“混合型疼痛”和“单一型疼痛”之间VAS分值（P=0.045）、BPI 分值（P=0.010）、PDQ39 分值（P=0.021）、RBDSQ 分值（P=0.016）存在差异。[结论]1.PD患者伴发疼痛的发生率较高,以下肢疼痛最常见;按Ford分类法,最常见的疼痛类型是骨骼肌肉性疼痛。2.PD患者伴发疼痛,可能与更长的病程有关,但与H-Y分级、运动症状严重程度及临床亚型无明显关系。3.更长的病程、更高的PDSS-2分值和更高的HAMD分值可能是PD患者伴发疼痛的独立危险因素。4.对伴有疼痛的PD患者进行评估,KPPS量表与广泛运用的疼痛量表BPI和VAS之间具有显着的正相关性,可以较好反映疼痛的严重程度。5.疼痛越严重的PD患者,可能伴有越严重的抑郁和焦虑情绪,且日常活动度越低、生活质量越差。6.本文定义一个新的PD疼痛的分类视角:“KPPS混合型”疼痛与“KPPS单一型”疼痛,数据显示“KPPS混合型”疼痛的PD患者病程更长、疼痛程度更重、运动症状更严重、夜间睡眠质量更差、更易出现日间过度嗜睡的倾向、生活质量更差且更易出现明显的抑郁情绪和焦虑情绪,具有临床意义。
潘佳慧[8]（2020）在《精灸治疗轻、中度乳腺增生病乳痛症的临床研究》文中指出目的:采用随机对照的临床研究方法,客观评价精灸治疗轻、中度乳腺增生病乳痛症的有效性及安全性。方法:通过医院招募乳腺增生病乳痛症的受试者,利用SPSS20.0软件生成随机数字号,并按照1:1:1 比例分为精灸组、假精灸组和空白组,3组最终纳入有效病例为86例,精灸组29例、假精灸组28例、空白组29例。1.干预方案（1）精灸组①取穴:肩井（双）、天宗（双）、膏肓（双）、肝俞（双）、胃俞（双）②定位:肩井（GB21）:在肩胛区,第7颈椎棘突与肩峰最外侧点连线的中点。天宗（SI11）:在肩胛区,肩胛冈中点与肩胛骨下角连线上1/3与下2/3交点凹陷中。膏肓（BL43）:在脊柱区,第4胸椎棘突下,后正中线旁开3寸。肝俞（BL18）:在脊柱区,第9胸椎棘突下,后正中线旁开1.5寸。胃俞（BL21）:在脊柱区,第12胸椎棘突下,后正中线旁开1.5寸。取穴、定位参照2006年中华人民共和国国家标准（GB/T 12346-2006）《腧穴名称与定位》[128]③操作:受试者取俯卧位,暴露背部皮肤,在上述穴位处用棉签点涂上万花油,再放置规格为底面直径2mm*高3mm的圆锥型艾炷,上小下大,上尖下平,用线香点燃艾炷尖端,并在其穴位周围抓挠,待烧至艾炷三分之二时迅速移走艾炷,局部皮肤以红晕为度,每穴连灸2壮。（2）假精灸组①取穴:同精灸组。②定位:同精灸组。③操作:受试者取俯卧位,暴露背部皮肤,在上述穴位处用棉签涂上少量万花油,再放置规格为底面直径2mm*高3mm的圆锥型艾炷,上小下大,上尖下平,将艾炷用万花油浸湿,使其无法燃烧,点燃线香,做线香点艾炷姿势,但不点燃艾炷,并在其穴位周围抓挠,约5秒后更换艾炷,每穴共2壮。（3）空白组不做任何相关治疗。2.疗程每3天一次治疗,每周2次,月经期暂停治疗,2个月经周期为一个疗程,共完成12次治疗,确定完成10次治疗即为临床有效观察病例。3.评价时点及指标评价时点为治疗前、治疗结束及随访期（治疗结束后1月）;主要评价指标为McGill疼痛简化量表及乳腺增生病症状体征量化积分表;次要评价指标为血清E2、P激素水平;治疗前及治疗结束均完成主要及次要评价指标,而随访期完成McGill疼痛简化量表中VAS视觉模拟评分。4.数据统计采用SPSS20.0对数据进行统计学分析。计量资料中,对符合正态分布的资料采用均数加减标准差表示（x±s）,对不符合正态分布的资料采用平均秩和和四分位数表示（R（P25,P50,P75））;计数资料采用百分比表示（%）。计量资料若满足正态分布且方差齐,则采用单因素方差分析,自身前后比较采用配对t检验;若不满足则采用Kruskal-Wallis秩和检验,组内两两比较采用Wilcoxon秩和检验,组间两两比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料采用卡方检验或Fisher精确概率法;等级资料组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。多时点的计量资料采用重复测量方差分析,各时点组间比较采用多变量方差分析。所有检验均采用双侧检验,显着性差异α=0.05。结果:（1）基线情况:本研究共纳入有效病例86例,其中精灸组29例,假精灸组28例,空白组29例。三组受试者一般资料比较,在年龄（P=0.126）、月经周期（P=0.836）、病程（P=0.188）、发作频率（P=0.218）、乳痛持续情况（P=0.159）、婚姻情况（P=0.362）及中医辨证分型情况（P=0.422）均无统计学差异,具有可比性。（2）McGill疼痛简化量表（MPQ）组内比较:精灸组与假精灸组在治疗过程中MPQ评分呈下降趋势（P<0.001）,而空白组治疗前后未见明显变化（P=1.000）。组间比较:三组治疗前MPQ评分组间比较无统计学差异（P=0.712）,具有可比性;三组治疗后MPQ评分组间比较有统计学差异（P<0.001）,其中精灸组MPQ评分与假精灸组、空白组比较有统计学差异（P<0.001）,假精灸组与空白组MPQ评分比较无统计学差异（P=0.188）。①疼痛评级指数（PRI）方面组内比较:精灸组在治疗过程中感觉项评分,情感项评分及PRI评分均呈下降趋势（P<0.001）,假精灸组在治疗过程中情感项评分及PRI评分均呈下降趋势（P<0.001）,假精灸组在治疗前后感觉项评分未见明显变化（P=0.07）,而空白组治疗前后感觉项评分、情感项评分及PRI评分均未见明显变化（P>0.05）。组间比较:三组治疗前感觉项评分、情感项评分及PRI评分组间比较均无统计学差异（P>0.05）,具有可比性;三组治疗后感觉项评分、情感项评分及PRI评分组间比较均有统计学差异（P<0.05）,其中精灸组感觉项评分及PRI评分与假精灸组比较均有统计学差异（P<0.05）,而精灸组的情感项评分与假精灸组比较无统计学差异（P=0.179）,精灸组感觉项评分、情感项评分及PRI评分与空白组比较均有统计学差异（P<0.05）,假精灸组感觉项评分及PRI评分与空白组比较均无统计学差异（P>0.05）,但假精灸组情感项评分与空白组比较有统计学差异（P<0.001）。②视觉疼痛评分（VAS）方面组内比较:精灸组与假精灸组在治疗过程中VAS评分均呈下降趋势（P<0.05）,而随访期精灸组VAS评分仍可维持治疗后水平（P=0.745）,假精灸组VAS评分有一定回升,与治疗前水平比较无明显差异（P=0.306）,空白组治疗前后VAS评分无明显变化（P>0.05）。组间比较:三组治疗前VAS评分组间比较无统计学差异（P=0.649）,具有可比性;三组在治疗后和随访期VAS评分组间比较均有统计学差异（P<0.001）;采用重复测量方差分析,三组间的时间因素及干预措施因素之间存在交互效应（P<0.001）,治疗后及随访期精灸组在改善VAS评分优于假精灸组和空白组（P<0.05）。③现在疼痛评分（PPI）方面组内比较:精灸组与假精灸组在治疗过程中PPI评分均呈下降趋势（P<0.05）,空白组治疗前后PPI评分无明显变化（P=0.257）。组间比较:三组治疗前在PPI评分组间比较无统计学差异（P=0.788）,具有可比性;三组在治疗后PPI评分比较有统计学差异（P<0.001）,其中精灸组PPI评分与假精灸组、空白组比较均有统计学差异（P<0.001）,假精灸组PPI评分与空白组比较无统计学差异（P=0.728）。（3）乳腺增生病症状体征量化积分表组内比较:精灸组在治疗过程中乳痛、乳房肿块、全身伴随症及症状体征总积分均呈下降趋势（P<0.05）,而假精灸组和空白组均无显着变化（P>0.05）。组间比较:三组治疗前乳痛、乳房肿块、全身伴随症及症状体征总积分组间比较均无统计学差异（P>0.05）,具有可比性;三组治疗后乳痛、乳房肿块、全身伴随症及症状体征总积分组间比较均有统计学差异（P<0.05）,其中精灸组乳痛、全身伴随症及症状体征总积分与假精灸组、空白组比较均有统计学差异（P<0.05）,假精灸组乳痛、全身伴随症及症状体征总积分与空白组比较均无统计学差异（P>0.05）。（4）有效率治疗结束时,精灸组、假精灸组和空白组总有效率分别为89.66%、28.57%、13.79%,组间疗效比较有统计学差异（P<0.001）。（5）血清E2、P激素水平组内比较:三组在治疗过程雌激素无明显变化（P=0.456）,精灸组在治疗过程中孕酮水平呈升高趋势（P=0.021）,假精灸组和空白组在治疗过程中孕酮水平均呈下降趋势（P<0.05）;相应的精灸组E2/P比值较治疗前下降（P<0.001）,假精灸组和空白组E2/P比值较治疗前均升高（P<0.05）。组间比较:三组治疗前后雌激素组间比较无明显差异（P>0.05）;三组治疗前孕酮及E2/P比值组间比较无统计学差异（P>0.05）,三组治疗后孕酮及E2/P 比值组间比较均有统计学差异（P<0.001）,其中精灸组孕酮及E2/P 比值与假精灸组、空白组比较均有统计学差异（P<0.05）,假精灸组孕酮及E2/P 比值与空白组比较均无统计学差异（P>0.05）。（6）安全性分析本研究共出现2例不良事件（轻度）,症状均可自行缓解,且受试者愿意继续接受治疗。总体不良反应较少,精灸属于安全的治疗措施。结论:精灸可有效缓解轻、中度乳腺增生病乳痛症状,且一定程度上改善乳房肿块、全身伴随症状及内分泌激素情况。
沈赟[9]（2020）在《快速眼动睡眠期行为障碍和强光对帕金森病临床症状影响研究》文中指出第一部分快速眼动睡眠行为障碍的下颏肌电和夜间异常行为与帕金森病临床症状相关性分析目的:快速眼球运动睡眠期行为障碍（Rapid eye movement（REM）sleep behavior disorder,RBD）是帕金森病（Parkinson’s disease,PD）前驱期生物学标志。RBD诊断需要两个关键特征,即梦境行为演绎（Dream-enactment behavior,DEB）和快速眼球运动睡眠期骨骼肌失弛缓现象（REM-sleep without atonia,RWA）。临床上并非所有的PD患者都能诊断为合并性RBD,且较少研究同时评估PD患者的DEB和RWA。因此,我们详细分析我们中心PD患者这两种RBD关键特征,探寻与临床症状的潜在关系。方法:我们收集了所有完成多导睡眠监测的PD患者共175例。所有PD患者进行完整的临床评估,包括统一帕金森氏病评分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,UPDRS）,Hoehn&Yahr（H&Y）分期,病程、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）、爱泼沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale,ESS）。抗帕金森药物换算为左旋多巴等效剂量。最终纳入研究的PD患者共145例。REM睡眠期紧张性下颏肌电增高（tonic RWA%）≥30%和/或时相性下颏肌电增高（phasic RWA%）≥15%定义为诊断RBD的下颏肌电异常临界值。患者在REM睡眠期的运动行为和/或声音,似乎能表现出某种目的或能与次日晨起梦境回忆相对应,纳入DEB相关行为。研究对象被分为四组:1)临床RBD组:患者有明确的DEB行为,RWA高于下颏肌电异常临界值;2)亚临床DEB组:患者有明确的DEB行为,但RWA低于下颏肌电异常临界值;3)亚临床RBD组:患者RWA高于下颏肌电异常临界值,但缺乏明确的DEB行为;4)正常REM睡眠期组:患者无明确的DEB行为,且RWA低于下颏肌电异常临界值。结果:PD患者共有145例,平均年龄64.7±9.8岁,94例为男性。调整年龄后,相关分析发现两种RWA%与H&Y分期、UPDRS III得分、PD病程和左旋多巴等效剂量和非快速眼动睡眠期（Non-rapid eye movement sleep,NREM）睡眠1期呈正相关,与MoCA得分、NREM-2期和REM睡眠期呈负相关。PD的病程与RWA相关,而与DEB无关。合并DEB的PD患者年龄更大,H&Y分期和UPDRS III得分更高,左旋多巴等效剂量更大,MoCA得分更低,下颏肌电失弛缓程度更严重。与亚临床DEB组相比,临床RBD和亚临床RBD组的PD患者人口学资料、临床特征和睡眠参数更为接近。比正常REM睡眠期相比,两组的H&Y分期、UPDRS III得分更高,左旋多巴等效剂量更大,MoCA得分更低,睡眠结构更紊乱,且差异有统计学差异。PD病程在四组之间无统计学意义。结论:RBD诊断两个关键因素RWA和DEB与PD疾病严重程度密切相关;但PD的病程与RWA相关,与DEB无关。亚临床RBD与亚临床DEB可能存在不同的疾病演变过程。随着PD疾病进展,RWA可能会持续增加,而DEB症状可能会出现波动甚至消失。RBD症状（RWA和DEB）的不同改变及差异,反应神经系统变性疾病退行过程中的差异。第二部分强光对帕金森病临床症状影响初步研究目的:帕金森病（Parkinson disease,PD）存在生物节律紊乱,影响疾病的发生发展,出现睡眠障碍、抑郁等非运动症状。强光作为一种可行的调控生物节律的治疗手段,或许可以成为PD治疗的新方法。然而我国目前尚无PD患者接受强光的临床相关研究报道。方法:我们对27位PD患者进行连续7天,每天一小时的10,000 Lux强光照射。所有PD患者在治疗前、治疗结束后第一天进行临床症状评估,在结束后第三周进行非运动症状评估。运动症状评估主要选用UPDRS量表及Hoehn&Yahr分期。非运动症状评估包括认知功能（简易智力状态检查量表、MoCA量表）、抑郁(汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale,HAMD）、焦虑（汉密尔顿焦虑量表）、生活质量（帕金森病生活质量量表-39）、日间嗜睡（ESS量表）、整体睡眠状况(匹茨堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI）、帕金森病睡眠量表第二版（Parkinson’s disease sleep scale-2,PDSS-2）、RBD（RBD筛查量表和香港版）、睡眠时型（清晨型和夜晚型问卷自评量表）、自主神经功能（自主神经功能障碍量表）及其他非运动症状筛查量表（Non-motor symptom Questionnaire,NMSQ）。结果:最终完成干预及随访的PD患者共23位,平均年龄64.9±11.6岁,14例为男性。选用配对T-检验对PD患者强光照射前后进行比较,发现强光可以显着改善PD患者睡眠质量,包括日间嗜睡程度、睡眠总体状况、入睡及睡眠维持。ESS总分、PSQI量表总分和PDSS-2总分治疗前后均存在统计学差异。强光可能可以改善PD患者认知功能水平,MoCA量表总分和延迟记忆因子分在接受强光前后均存在统计学差异。运动症状和其他非运动症状,如抑郁、焦虑、自主神经功能,强光前后并未见到明显统计学差异。强光后,PD患者睡眠时型表现出中间型比例减少、中度清晨型增加,但没有统计学意义。强光后三周,PD患者的睡眠量表评分大部分恢复基线水平,HAMA和NMSQ量表评分反而出现增高。进一步分析发现强光对合并日间嗜睡的PD患者影响相对更大。结论:PD患者接受强光的临床研究在国内属于尝试和探索阶段。由于观察时间短、患者数目少,我们初步认为强光对PD患者的睡眠及认知功能的作用可能是相对积极但却较为温和、短暂的。将来我们会进行随机对照试验,增加评估的项目及观察时间、人群,更为客观而全面反应强光对PD的临床作用。
姚梦莉[10]（2020）在《基于RhoA/ROCK信号通路探讨理筋正骨手法对膝骨关节炎模型兔软骨细胞的作用及其机制》文中研究指明目的通过改良Hulth法制作膝骨关节炎模型兔,观察Rho A/ROCK信号通路表达变化、软骨细胞凋亡率及关节软骨组织形态学的改变,探讨理筋正骨手法治疗膝骨关节炎的作用机制。方法选取2.0-2.5kg成年健康SPF级新西兰大白兔40只,雄性,按照完全随机分配的原则分为正常对照组9只、假手术组9只、模型组11只、治疗组11只。适应性喂养1周后,采用改良Hulth法开始造模,建立KOA模型。分组:（1）正常对照组:常规饲养,不做任何处理;（2）假手术组:在手术过程中只打开兔膝关节腔,不破坏关节本身及周边结构,逐层缝合伤口,术后常规饲养,不做任何处理;（3）模型组:采用改良Hulth法建立膝骨关节炎兔模型:麻醉备皮常规消毒后,于兔右膝关节内侧行一纵行切口打开关节腔,切断内侧副韧带、前交叉韧带,切除内侧半月板。行侧方分离实验和抽屉实验阳性后,止血、生理盐水冲洗、逐层缝合切口,术后常规饲养,不做处理;（4）治疗组:造模方法同模型组,8周造模成功后予以理筋正骨手法治疗,方法如下:对模型兔类似人体足阳明、足太阳、足少阴、足少阳经筋对应的右下肢前后侧、内外侧肌群予以由上而下拿捏3min的放松治疗,着重治疗下肢经筋循行路线触及的条索或结节状反应点,然后在膝周以髌骨为中心于内外侧、上下处点揉各50次,点揉摇晃膝内、外侧,最后屈伸膝关节10次,治疗隔天1次,每次10min,连续治疗20次。术后第4天至8周每日驱赶模型兔活动30min,第8周处死模型组2只新西兰大白兔行HE染色观察软骨形态是否符合膝骨关节炎的病理改变,同时对模型兔行大体观察以及膝关节肿胀程度的观察,以此验证造模是否成功。造模成功后以理筋正骨手法对治疗组进行干预,其余组别的新西兰大白兔常规饲养,不做处理。干预结束后各组均取9只新西兰大白兔的关节软骨组织进行以下检测:大体观察和组织形态学观察（HE染色）,分别以Pelletier JP评分和Mankin’s评分进行评价;蛋白印迹法（wester blot）检测Rho A、ROCK蛋白表达量;Tunel法检测软骨细胞凋亡情况并计算软骨细胞凋亡率。最后对取得数据进行统计分析。结果（1）大体观察及Pelletier JP评分结果:正常对照组关节软骨表面光滑,解剖结构正常;假手术组与正常对照组基本相同;模型组膝关节明显肿大,关节软骨表面不平整,有糜烂、缺损,软骨下骨外露;治疗组膝关节肿大稍轻,关节软骨呈淡白色,光滑度尚可,表面仅见点状凹陷。与正常对照组、假手术组相比,模型组和治疗组关节软骨均有不同程度的破坏（P<0.01）,模型组破坏程度最为严重（P<0.01）,与模型组相比,治疗组软骨破环程度较轻（P<0.05）,而正常对照组与假手术组比较,破坏程度无明显差异（P>0.05）。（2）软骨组织形态学观察及Mankin’s评分结果:正常对照组关节软骨结构层次完整清晰,软骨表面平整光滑,软骨基质着色均匀,软骨细胞均匀分布于软骨组织各层;假手术组软骨表面稍欠平整,软骨细胞分布基本均匀,软骨结构层次清晰,着色均匀;模型组软骨塌陷,结构层次严重紊乱,软骨细胞分布不均,细胞数量显着减少甚至消失,着色不均匀,潮线模糊不清;治疗组软骨结构完整,软骨表层变薄,但大致平整,软骨细胞弥漫性增多、肥大,着色稍欠均匀,潮线基本清晰。与正常对照组、假手术组比较,模型组Mankin’s评分显着升高（P<0.01）,治疗组Mankin’s评分也呈现上升趋势（P<0.01）;与模型组相比,治疗组Mankin’s评分显着降低（P<0.05）,而正常对照组与假手术组比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（3）蛋白印迹法Rho A、ROCK蛋白表达量比较:模型组Rho A、ROCK蛋白表达上升,与正常对照组及假手术组比较差异具有统计学（P<0.05）;干预组由于理筋正骨手法的介入,与模型组对比Rho A、ROCK蛋白表达量下降,差异具有统计学（P<0.05）。（4）软骨细胞凋亡情况:正常对照组可见少量凋亡的软骨细胞,均匀分布在软骨表层,假手术组与正常对照组趋势略趋于一致,模型组可见大量软骨细胞凋亡,呈片状分布,且部分凋亡核破裂,核仁呈现棕黄色;治疗组软骨细胞凋亡数量少于模型组（P<0.01）,多于正常对照组与假手术组（P<0.01）,不均匀分布于软骨组织中。结论（1）理筋正骨手法可降低Rho A、ROCK蛋白表达水平,抑制Rho A/ROCK活性。（2）理筋正骨手法可有效降低软骨细胞凋亡率,减轻软骨组织形态学的损伤程度,保护关节软骨。（3）理筋正骨手法作为一种良性的机械力刺激,对膝骨关节炎具有一定的治疗效果。
二、关节炎疼痛和功能障碍呈日周期性波动（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、关节炎疼痛和功能障碍呈日周期性波动（论文提纲范文）
（1）基于多物理场耦合的膝关节炎仿生辨识研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景与意义 |
| 1.2 膝关节炎诊断方法研究现状 |
| 1.2.1 影像学检查 |
| 1.2.2 膝关节镜检查 |
| 1.2.3 步态分析评估 |
| 1.2.4 生物标志物检查 |
| 1.3 膝关节周围软组织研究现状 |
| 1.3.1 膝关节周围软组织力学模量研究现状 |
| 1.3.2 膝关节周围血流参数研究现状 |
| 1.3.3 膝关节周围软组织表面温度研究现状 |
| 1.4 本文主要研究内容 |
| 第2章 试验对象、设备及方法 |
| 2.1 试验对象 |
| 2.2 测量内容 |
| 2.2.1 肌肉 |
| 2.2.2 肌腱/韧带 |
| 2.2.3 血管 |
| 2.3 试验设备 |
| 2.3.1 超声弹性成像系统 |
| 2.3.2 红外热像仪 |
| 2.4 测量方法 |
| 2.4.1 肌肉、肌腱/韧带力学模量测量 |
| 2.4.2 血管形态学和血流动力学参数测量 |
| 2.4.3 软组织表面温度测量 |
| 2.5 本章小结 |
| 第3章 膝关节周围软组织力学模量场研究 |
| 3.1 膝关节周围软组织杨氏模量重复性分析 |
| 3.2 健康受试者膝关节周围软组织力学模量分析 |
| 3.2.1 性别对软组织力学模量的影响 |
| 3.2.2 年龄对软组织力学模量的影响 |
| 3.3 膝关节炎患者膝关节周围软组织力学模量分析 |
| 3.3.1 健康受试者和膝关节炎患者软组织力学模量分析 |
| 3.3.2 不同疼痛部位对软组织力学模量的影响 |
| 3.3.2.1 膝关节疼痛区域划分 |
| 3.3.2.2 不同疼痛部位对肌肉力学模量的影响 |
| 3.3.2.3 不同疼痛部位对肌腱/韧带力学模量的影响 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 膝关节周围血管流场研究 |
| 4.1 膝关节周围血管形态学和血流动力学参数重复性分析 |
| 4.2 健康受试者膝关节周围血管流场参数分析 |
| 4.2.1 性别对血管流场参数的影响 |
| 4.2.2 年龄对血管流场参数的影响 |
| 4.3 膝关节炎患者膝关节周围血管流场参数分析 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 膝关节周围软组织温度场研究 |
| 5.1 膝关节周围软组织表面温度重复性分析 |
| 5.2 健康受试者膝关节周围软组织表面温度分析 |
| 5.2.1 性别对软组织表面温度的影响 |
| 5.2.2 年龄对软组织表面温度的影响 |
| 5.3 膝关节炎患者膝关节周围软组织表面温度分析 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 基于机器学习的膝关节炎仿生辨识研究 |
| 6.1 机器学习概述 |
| 6.2 数据预处理 |
| 6.2.1 数据归一化处理 |
| 6.2.2 数据降维处理 |
| 6.3 机器学习对膝关节炎的分类识别结果分析 |
| 6.3.1 决策树 |
| 6.3.2 BP神经网络 |
| 6.3.3 自组织竞争神经网络 |
| 6.3.4 学习向量量化神经网络 |
| 6.3.5 极限学习机 |
| 6.4 本章小结 |
| 第7章 结论与展望 |
| 7.1 结论 |
| 7.2 创新点 |
| 7.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 |
| 附录2 |
| 作者简介及攻读博士学位期间科研成果 |
| 致谢 |
（2）老年女性膝骨关节炎患者步态适应性运动特征研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文名词缩写表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究目的与意义 |
| 1.3 研究内容 |
| 1.3.1 研究一 |
| 1.3.2 研究二 |
| 1.4 研究假设 |
| 1.5 研究范围 |
| 1.6 名词解释与操作性定义 |
| 2 文献综述 |
| 2.1 膝关节骨性关节炎基本情况概述 |
| 膝骨关节炎的患病率与发病率 |
| 膝骨关节炎的影响 |
| 膝骨关节炎的定义 |
| 2.2 膝关节骨性关节炎系统风险指标 |
| 社会人口因素 |
| 基因遗传因素 |
| 肥胖与代谢综合症 |
| 维生素/饮食 |
| 骨密度和骨量 |
| 2.3 膝关节骨性关节炎关节层面风险指标 |
| 骨与关节形状 |
| 肌肉力量 |
| 关节负载与对线 |
| 职业与运动 |
| 损伤/手术 |
| 2.4 影响膝关节骨性关节炎的生物力学风险指标 |
| 2.5 文献小结 |
| 3 研究一 老年女性膝骨关节炎患者步行时多环节/关节生物力学特征分析 |
| 3.1 研究目的 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.2.1 受试者 |
| 3.2.2 实验流程 |
| 3.3 数据处理与分析 |
| 3.3.1 运动学数据处理 |
| 3.3.2 动力学数据处理 |
| 3.3.3 统计学分析 |
| 3.4 研究结果 |
| 3.4.1 步态时空参数 |
| 3.4.2 多关节/环节运动学特征 |
| 3.4.3 髋、膝、踝三关节动力学特征 |
| 3.5 讨论与分析 |
| 3.5.1 膝骨关节炎外在步态运动特征变化 |
| 3.5.2 膝骨关节炎关节内部力学特征变化 |
| 3.5.3 膝骨关节炎多环节运动特征的改变 |
| 3.6 小结 |
| 4 研究二 不同体重老年女性膝骨关节炎患者步行时全身补偿和适应性运动调整 |
| 4.1 研究目的 |
| 4.2 研究方法 |
| 4.2.1 受试者 |
| 4.2.2 实验流程 |
| 4.3 数据采集与解析 |
| 4.3.1 数据采集 |
| 4.3.2 数据解析 |
| 4.3.3 统计学分析 |
| 4.4 研究结果 |
| 4.4.1 步态时空参数 |
| 4.4.2 多环节运动特征 |
| 4.4.3 下肢三关节运动特征 |
| 4.4.4 膝关节内收力矩第一峰值与多环节运动变量间的关系 |
| 4.4.5 膝关节内收力矩第二峰值与多环节运动变量间的关系 |
| 4.5 讨论与分析 |
| 4.5.1 不同体重膝骨关节炎患者步态时空参数及多环节运动学变化 |
| 4.5.2 不同体重膝骨关节炎患者踝、膝和髋关节运动特征变化 |
| 4.5.3 膝关节内收外力矩峰值多元线性回归模型结果分析 |
| 4.6 小结 |
| 5 综合讨论与分析 |
| 6 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 研究特色创新之处 |
| 6.3 实践应用与展望 |
| 6.3.1 实践应用 |
| 6.3.2 展望 |
| 6.4 研究局限性 |
| 6.4.1 系统局限性 |
| 6.4.2 研究方案局限性 |
| 参考文献 |
| 附件 Ⅰ：研究一与二 V3D软件中用到的部分计算编码 |
| 附件 Ⅱ：VAS 疼痛量表 |
| 附件 Ⅲ：K-L（Kellgren-Lawrence） Knee OA 分级量表 |
| 附件 Ⅳ：伦理委员会审批表 |
| 附件 Ⅴ：在学期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（3）基于微波技术的急性紧张性痛觉脑活动信号的检测与识别方法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词对照表 |
| 第一章 绪论 |
| §1.1 背景及意义 |
| §1.2 研究现状 |
| §1.2.1 痛觉脑神经活动研究现状 |
| §1.2.2 微波检测技术国内外研究现状 |
| §1.3 本文主要研究内容及主要思路 |
| §1.3.1 课题研究内容与研究思路 |
| §1.3.2 论文结构 |
| §1.3.3 课题研究主要创新点 |
| §1.4 本章小结 |
| 第二章 微波检测脑活动的基本理论 |
| §2.1 微波的特点 |
| §2.2 微波检测大脑神经活动的原理 |
| §2.2.1 电磁波传输与脑功能部位激活的关系 |
| §2.2.2 脑功能区异常活动的微波检测原理 |
| §2.3 基于脑组织的微波散射原理 |
| §2.3.1 麦克斯韦方程组 |
| §2.3.2 脑组织介电性能 |
| §2.3.3 微波传输理论 |
| §2.4 微波检测方法 |
| §2.4.1 常见的微波检测技术 |
| §2.4.2 神经接口 |
| §2.4.3 微波传输信号的采集 |
| §2.5 信号处理方法 |
| §2.5.1 特征处理 |
| §2.5.2 模式识别与评价 |
| §2.6 本章小结 |
| 第三章 微波对痛觉脑节律的影响及对痛觉的检测 |
| §3.1 引言 |
| §3.2 痛觉脑活动的微波辐射试验 |
| §3.2.1 微波辐射试验 |
| §3.2.2 数据采集及预处理 |
| §3.2.3 痛觉脑活动的微波检测试验 |
| §3.3 信号处理模型 |
| §3.3.1 痛觉EEG相对功率变化的计算 |
| §3.3.2 痛觉EEG源定位的成像方法 |
| §3.3.3 统计分析 |
| §3.4 试验结果 |
| §3.4.1 痛觉EEG相对功率变化结果 |
| §3.4.2 痛觉EEG的源成像结果 |
| §3.4.3 痛觉脑活动的微波检测结果 |
| §3.5 讨论 |
| §3.6 本章小结 |
| 第四章 熵特征表示的痛觉脑活动识别方法 |
| §4.1 引言 |
| §4.2 试验设计 |
| §4.2.1 试验设计方案 |
| §4.2.2 数据采集与预处理 |
| §4.3 特征处理及分类 |
| §4.3.1 特征提取方法 |
| §4.3.2 熵特征的提取 |
| §4.3.3 特征选择与降维 |
| §4.3.4 分类性能的评价 |
| §4.4 试验结果 |
| §4.4.1 熵特征提取结果 |
| §4.4.2 痛觉的分类评价 |
| §4.4.3 特征处理性能的对比 |
| §4.5 讨论 |
| §4.6 本章小结 |
| 第五章 多类型复合特征表示的痛觉脑活动识别方法 |
| §5.1 引言 |
| §5.2 试验设计 |
| §5.2.1 试验设计方案 |
| §5.2.2 数据采集 |
| §5.2.3 数据预处理 |
| §5.3 信号处理方法 |
| §5.3.1 多类型复合特征的计算 |
| §5.3.2 分类性能的评价 |
| §5.4 试验结果 |
| §5.4.1 平均相对能量变化提取结果 |
| §5.4.2 复合多尺度熵提取结果 |
| §5.4.3 基于Burg算法的AR系数提取结果 |
| §5.4.4 痛觉脑活动的分类结果 |
| 5.5 讨论 |
| 5.6 本章小结 |
| 第六章 深度特征表示的疼痛强度识别方法 |
| §6.1 引言 |
| §6.2 疼痛强度的试验设计 |
| §6.2.1 试验设计流程 |
| §6.2.2 数据获取与预处理 |
| §6.3 基于WPT-RF模型的疼痛强度识别方法 |
| §6.3.1 基于WPT的熵测量特征提取 |
| §6.3.2 RF分类器的设计、训练与分类 |
| §6.4 基于WPT-CNN模型的疼痛强度识别方法 |
| §6.4.1 CNN构架的设计 |
| §6.4.2 CNN模型训练 |
| §6.5 基于WPT-LSTM模型的疼痛强度识别方法 |
| §6.5.1 LSTM网络结构 |
| §6.5.2 LSTM模型训练 |
| §6.6 性能的评价 |
| §6.7 特征提取与分类结果 |
| §6.7.1 WPT-RF模型的分类结果 |
| §6.7.2 WPT-CNN模型的特征提取以及分类 |
| §6.7.3 WPT-LSTM模型的分类结果 |
| §6.8 讨论 |
| §6.9 本章小结 |
| 第七章 总结与展望 |
| §7.1 工作总结 |
| §7.2 未来展望 |
| 主要参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间的主要研究成果 |
（4）帕金森病伴发疼痛的影响因素研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 第2章 综述 帕金森病伴发疼痛的研究进展 |
| 2.1 帕金森病与疼痛 |
| 2.2 帕金森病伴发疼痛的流行病学 |
| 2.3 帕金森病伴发疼痛的临床特点 |
| 2.4 帕金森病伴发疼痛的诊断 |
| 2.5 帕金森病伴发疼痛的影响因素 |
| 2.6 帕金森伴发疼痛的发病机制 |
| 2.6.1 多巴胺及其传导通路的改变 |
| 2.6.2 5-HT及其传导通路的改变 |
| 2.6.3 谷氨酸及其传导通路的改变 |
| 2.6.4 去甲肾上腺素能通路的改变 |
| 2.6.5 周围神经的改变 |
| 2.7 帕金森病伴发疼痛的治疗 |
| 2.7.1 药物治疗 |
| 2.7.2 介入手术治疗 |
| 2.7.3 其他治疗 |
| 2.8 总结与展望 |
| 第3章 研究对象与方法 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.1.1 入组标准 |
| 3.1.2 排除标准 |
| 3.2 资料收集 |
| 3.2.1 一般资料的收集 |
| 3.2.2 帕金森病相关量表资料收集 |
| 3.2.3 TCS检查方法及资料收集 |
| 3.3 研究方法 |
| 第4章 研究结果 |
| 4.1 帕金森病伴发疼痛的临床特点 |
| 4.1.1 PD伴发疼痛的发病率 |
| 4.1.2 PD伴发疼痛不同类型的发生频率 |
| 4.2 单因素分析 |
| 4.2.1 一般临床资料的分析 |
| 4.2.2 PD相关症状量表资料的分析 |
| 4.2.3 TCS检查资料的分析 |
| 4.3 多因素分析 |
| 第5章 讨论 |
| 5.1 帕金森病伴发疼痛的临床特点 |
| 5.2 帕金森病伴发疼痛的影响因素 |
| 5.3 超声下中缝核回声变化与帕金森病伴疼痛的关系 |
| 5.3.1 5-HT与疼痛 |
| 5.3.2 脑干中缝核的解剖及在经颅超声下的表现 |
| 5.3.3 中缝核变化对PD伴发疼痛的影响 |
| 5.4 本研究的总结和局限性 |
| 第6章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
| 致谢 |
（5）PI3K/Akt/mTOR通路和萝卜硫烷对坐骨神经子宫内膜异位症大鼠模型疼痛机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 第一部分: 坐骨神经子宫内膜异位症中PI3k/Akt/mTOR促痛机制的研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分: 萝卜硫烷对于坐骨神经子宫内膜异位症的镇痛作用 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 创新点 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| ENGLISH ARTICHAL ARTICHAL 1 |
| ARTICAL 2 |
| 综述 坐骨神经子宫内膜异位症诊疗策略 |
| 参考文献 |
（6）基于天癸理论的补肾活血方治疗绝经后膝骨关节炎的疗效与机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 第一节 绝经后膝骨关节炎的病理机制探索 |
| 1 炎症反应 |
| 2 关节软骨退变 |
| 2.1 自噬简介 |
| 2.2 自噬参与软骨退变 |
| 2.3 软骨细胞自噬与凋亡的关系 |
| 2.4 软骨细胞自噬的调控 |
| 2.5 中药汤剂对miRNAs表达的影响 |
| 3 小结 |
| 第二节 绝经后膝骨关节炎现代医学治疗现状 |
| 1 西药口服 |
| 1.1 非甾体类抗炎药 |
| 1.2 对症慢作用药物 |
| 1.3 雌激素类 |
| 2 关节腔药物注射 |
| 2.1 透明质酸 |
| 2.2 糖皮质激素 |
| 2.3 富血小板血浆 |
| 3 手术治疗 |
| 3.1 膝关节镜下关节腔清理术 |
| 3.2 膝关节周围截骨术 |
| 3.3 膝关节单髁置换术 |
| 3.4 人工膝关节表面置换术 |
| 4 当前绝经后膝骨关节炎治疗面临的困境 |
| 第三节 基于“天癸理论”论治绝经后膝骨关节炎 |
| 1 天癸的基本内涵 |
| 1.1 渊源 |
| 1.2 天癸的物质性 |
| 1.3 天癸的功能性 |
| 2 天癸与五脏 |
| 2.1 天癸的产生依赖五脏 |
| 2.2 天癸受五脏功能调控 |
| 2.3 天癸的病因病机及治则规律 |
| 3 天癸的现代研究 |
| 3.1 天癸与神经内分泌免疫系统相关 |
| 3.2 天癸与下丘脑-垂体-性腺轴相关 |
| 3.3 天癸与人体正常生理功能相关 |
| 3.4 天癸与人体生长壮老已的关系 |
| 4 天癸与绝经后膝骨关节炎的发生发展 |
| 4.1 肝肾亏虚天癸竭是绝经后膝OA的发病之本 |
| 4.2 补益肝肾调天癸治疗绝经后膝骨关节炎 |
| 第二部分 文献研究 |
| 第一节 中药汤剂内服治疗膝骨关节炎有效性和安全性系统评价 |
| 1 资料和方法 |
| 1.1 检索数据库及时限 |
| 1.2 检索策略 |
| 1.3 纳入与排除 |
| 1.4 结局指标 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 研究结果 |
| 2.1 文献入选结果 |
| 2.2 纳入文献的基本特征 |
| 2.3 偏倚风险评估 |
| 3 Meta分析结果 |
| 3.1 总有效率 |
| 3.2 不良反应 |
| 3.3 步行能力 |
| 3.4 VAS评分 |
| 3.5 WOMAC评分 |
| 3.6 Lequesne-Mery关节炎指数 |
| 3.7 KSS评分 |
| 3.8 Lysholms膝关节功能评分 |
| 4 讨论 |
| 4.1 中药汤剂内服在膝骨关节炎的临床治疗地位 |
| 4.2 结果分析及系统评价的局限性 |
| 4.3 本系统评价的意义 |
| 第二节 膝骨关节炎用药规律挖掘及补肾活血方组方解析 |
| 1 研究方法 |
| 2 数据挖掘结果 |
| 2.1 单味中药频次分析 |
| 2.2 中药类别频次分析 |
| 2.3 归经 |
| 2.4 四气五味 |
| 2.5 药物关联规则分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 药物分析 |
| 3.2 方剂分析 |
| 3.3 膝骨关节炎核心药物及补肾活血方组方解析 |
| 3.4 小结 |
| 第三部分 临床研究 |
| 第一节 补肾活血方治疗绝经后膝骨关节炎的临床疗效观察 |
| 1 病例选择 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 中止标准 |
| 1.6 剔除标准 |
| 1.7 脱落标准 |
| 2 治疗方法 |
| 2.1 样本量计算及治疗分组 |
| 2.2 治疗措施 |
| 2.3 患者依从性管理与评价 |
| 3 观察指标 |
| 3.1 视觉模拟评分 |
| 3.2 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分 |
| 3.3 骨关节炎中医证候分级量化评分 |
| 3.4 改良Kupperman指数评分 |
| 4 中医临床疗效评定 |
| 5 不良事件 |
| 6 统计分析 |
| 7 项目支持与伦理 |
| 8 结果 |
| 8.1 病例纳入情况及不良事件 |
| 8.2 依从性指标 |
| 8.3 一般资料 |
| 8.4 发病季节分布及各季节发病患者初诊WOMAC评分情况 |
| 8.5 VAS评分结果 |
| 8.6 WOMAC评分结果 |
| 8.7 骨关节炎中医证候分级量化评分结果 |
| 8.8 改良Kupperman指数评分结果 |
| 8.9 中医临床疗效评定结果 |
| 9 讨论 |
| 9.1 绝经后膝骨关节炎药物治疗现状及难点 |
| 9.2 中医药治疗膝骨关节炎现状及作用机制 |
| 9.3 基于天癸理论的补肾活血方论治绝经后膝骨关节炎 |
| 9.4 小结 |
| 第二节 补肾活血方对绝经后膝骨关节炎血清学炎性指标及MRI半定量评分的影响 |
| 1 病例选择 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 诊断、纳入、排除标准 |
| 1.3 中止、剔除、脱落标准 |
| 2 治疗方法 |
| 2.1 治疗分组 |
| 2.2 治疗措施 |
| 3 临床血清学指标检测 |
| 4 膝关节核磁共振(MRI)半定量评分 |
| 4.1 设备及扫描序列 |
| 4.2 WORMS评分方法 |
| 5 统计分析 |
| 6 结果 |
| 6.1 两组治疗前后E2、MMP-13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α血清学指标变化 |
| 6.2 两组患者膝关节MRI半定量评分结果分析 |
| 6.3 两组治疗前后MRI影像评分变化与血清学炎性指标变化的相关性分析 |
| 7 讨论 |
| 7.1 补肾活血方通过抑制炎症反应延缓软骨退变 |
| 7.2 补肾活血方发挥类雌激素样作用保护关节软骨 |
| 7.3 补肾活血方对绝经后膝关节炎MRI半定量评分的影响 |
| 7.4 补肾活血方干预下的MRI影像学变化与血清学炎性指标关联性探讨 |
| 7.5 小结 |
| 第四部分 实验研究 |
| 第一节 补肾活血方对去卵巢大鼠软骨组织病理形态学及软骨细胞自噬的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验仪器及试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 造模及分组 |
| 2.2 疼痛行为学评估 |
| 2.3 处死大鼠及取材 |
| 2.4 肉眼观察膝关节软骨外观 |
| 2.5 番红O-固绿染色观察软骨组织病理形态改变 |
| 2.6 ELISA检测关节滑液中IL-1β、IL-6、TNF-α的表达 |
| 2.7 免疫组化检测软骨组织COL-Ⅱ、Aggrecan、MMP-13的表达 |
| 2.8 Western-Blot检测凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、Cleaved caspase-3、caspase-3、CleavedPARP、PARP的表达 |
| 2.9 Western-Blot检测自噬相关蛋白Beclin-1、LC3 Ⅱ、p62、Akt、P-Akt、mTOR、P-mTOR的表达 |
| 2.10 qPCR检测Beclin-1、LC3 Ⅱ、p62、Akt、mTOR mRNA的相对表达 |
| 2.11 qPCR检测miR-20、miR-27a、miR-107、miR-206的相对表达 |
| 2.12 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 跑步机最大跑步速度 |
| 3.2 肉眼观察下膝关节软骨损伤情况 |
| 3.3 番红O-固绿染色结果 |
| 3.4 关节滑液中IL-1β、IL-6、TNF-α炎症因子表达结果 |
| 3.5 免疫组化结果 |
| 3.6 各组大鼠关节软骨内凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、Cleaved caspase-3、caspase-3、Cleaved PARP、PARP的表达结果 |
| 3.7 各组大鼠关节软骨内自噬下游蛋白Beclin-1、LC3Ⅱ、p62和通路蛋白Akt、P-Akt、mTOR、P-mTOR的表达结果 |
| 3.8 各组大鼠关节软骨内Beclin-1、LC3Ⅱ、p62和Akt、mTOR的mRNA相对表达量结果 |
| 3.9 各组大鼠关节软骨内miR-20、miR-27a、miR-107、miR-206的相对表达量结果 |
| 3.10 miR-107与Akt、mTOR mRNA表达的相关性分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 OVX+MIA诱导绝经后膝骨关节炎模型的科学性 |
| 4.2 补肾活血方对软骨组织形态学的保护作用 |
| 4.3 补肾活血方对细胞外基质代谢和炎症反应的影响及其组方药理的文献分析 |
| 4.4 补肾活血方对软骨细胞自噬与凋亡的影响 |
| 4.5 补肾活血方通过Akt/mTOR信号通路促进软骨细胞自噬 |
| 4.6 补肾活血方调控关节软骨内miRNAs的表达 |
| 4.7 小结 |
| 第二节 补肾活血方上调miR-107靶向TRAF3抑制Akt/mTOR促进软骨细胞自噬反应 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验细胞 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验试剂及耗材 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 CCK-8 (Cell Counting Kit-8)检测软骨细胞增殖率 |
| 2.2 建模及处理 |
| 2.3 细胞转染及分组 |
| 2.4 ELISA法检测COL-Ⅱ、MMP-13、Aggrecan、TNF-α、IL-6的表达 |
| 2.5 透射电镜(transmission electron microscopy,TEM)检测 |
| 2.6 WB检测各组自噬下游蛋白Beclin-1、LC3Ⅱ、p62的表达 |
| 2.7 WB检测各组自噬通路蛋白Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR的表达 |
| 2.8 qPCR检测miR-107、Akt、mTOR mRNA的相对表达 |
| 2.9 miR-107靶基因的预测与验证 |
| 2.10 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 补肾活血方对软骨细胞增殖率的影响 |
| 3.2 补肾活血方对COL-Ⅱ、MMP-13、Aggrecan、TNF-α、IL-6的影响 |
| 3.3 补肾活血方对软骨细胞自噬的影响 |
| 3.4 miR-107靶向TRAF3影响软骨细胞自噬 |
| 4 讨论 |
| 4.1 IL-1β诱导软骨损伤模型的科学性 |
| 4.2 炎症反应和细胞外基质代谢参与软骨细胞自噬的调节 |
| 4.3 补肾活血方促进内源性miR-107高表达来抑制Akt/mTOR通路 |
| 4.4 补肾活血方调节下的miR-107靶向TRAF3促进软骨细胞自噬 |
| 4.5 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读博士期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（7）帕金森病疼痛患者的临床特征及基于KPPS对帕金森病疼痛分类的初步探究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 帕金森病疼痛的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（8）精灸治疗轻、中度乳腺增生病乳痛症的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 1.1 西医学对乳腺增生病乳痛症的研究进展 |
| 1.1.1 定义 |
| 1.1.2 分类 |
| 1.1.3 流行病学 |
| 1.1.4 病因 |
| 1.1.5 诊断 |
| 1.1.6 治疗进展 |
| 1.2 中医学对乳腺增生病乳痛症的研究进展 |
| 1.2.1 病名源流 |
| 1.2.2 病因病机 |
| 1.2.3 辨证分型 |
| 1.2.4 中医内治法研究进展 |
| 1.2.5 中医外治法研究进展 |
| 1.3 艾灸治疗乳腺增生病的研究进展 |
| 1.4 艾灸治疗相关痛症的研究进展 |
| 1.5 精灸技术的研究进展 |
| 1.5.1 精灸的起源及功效 |
| 1.5.2 精灸的临床应用 |
| 1.6 安慰灸法的研究进展 |
| 1.6.1 安慰灸的定义 |
| 1.6.2 安慰灸的应用 |
| 第二章 临床研究 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.1.1 病例来源 |
| 2.1.2 诊断标准 |
| 2.1.3 病例选择 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 研究设计 |
| 2.2.2 样本量估算 |
| 2.2.3 治疗方案 |
| 2.2.4 评价时点及指标 |
| 2.2.5 不良反应/事件处理 |
| 2.2.6 数据管理及统计分析 |
| 2.2.7 技术路线图 |
| 2.3 研究结果 |
| 2.3.1 一般资料比较 |
| 2.3.2 结局指标比较 |
| 第三章 讨论 |
| 3.1 立论依据 |
| 3.2 选穴依据 |
| 3.3 对照组选择依据 |
| 3.4 评价指标的选择 |
| 3.5 疗程安排的依据 |
| 3.6 结果分析 |
| 3.7 不足与展望 |
| 3.7.1 样本量方面 |
| 3.7.2 诊断方面 |
| 3.7.3 评价指标方面 |
| 3.7.4 中医分型论治方面 |
| 3.7.5 心理状态与内分泌方面 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
| 附件1:统计学炎理全格证明 |
（9）快速眼动睡眠期行为障碍和强光对帕金森病临床症状影响研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 快速眼动睡眠行为障碍的下颏肌电和夜间异常行为与帕金森病临床症状相关性分析 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 强光对帕金森病临床症状影响初步研究 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 帕金森病及其他神经系统变性疾病的睡眠障碍 |
| 参考文献 |
| 中英文对照缩略词表 |
| 攻读学位期间公开发表论文情况 |
| 致谢 |
（10）基于RhoA/ROCK信号通路探讨理筋正骨手法对膝骨关节炎模型兔软骨细胞的作用及其机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 实验动物 |
| 1.1.2 主要试剂 |
| 1.1.3 主要设备 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 动物分组 |
| 1.2.2 动物模型的制作 |
| 1.2.3 造模评价 |
| 1.2.4 干预方法 |
| 1.3 观察项目 |
| 1.3.1 大体观察 |
| 1.3.2 HE染色 |
| 1.3.3 组织学评分 |
| 1.3.4 蛋白印迹法(wester blot) |
| 1.3.5 tunel细胞凋亡测定 |
| 1.4 数据的统计学分析 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 造模前各组兔体重比较 |
| 2.2 兔大体观察及组织形态学情况 |
| 2.2.1 大体观察及Pelletier JP评分 |
| 2.2.2 HE染色及Mankin’s关节软骨病理评分 |
| 2.3 wester blot及 Rho A/ROCK蛋白含量测定 |
| 2.4 tunel及软骨细胞凋亡率 |
| 3 讨论 |
| 3.1 膝骨关节炎的发病机制 |
| 3.1.1 中医学对KOA的认识 |
| 3.1.2 西医学对KOA的认识 |
| 3.1.3 KOA的致病因素 |
| 3.2 理筋正骨手法治疗KOA的机制研究 |
| 3.2.1 理筋正骨手法的作用 |
| 3.2.2 理筋正骨手法对软骨组织形态学及软骨细胞凋亡的影响 |
| 3.2.3 理筋正骨手法对RhoA/ROCK信号转导通路的影响 |
| 3.3 本实验不足之处 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 骨关节炎软骨细胞凋亡途径及其力学刺激相关信号通路的研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
四、关节炎疼痛和功能障碍呈日周期性波动（论文参考文献）
- [1]基于多物理场耦合的膝关节炎仿生辨识研究[D]. 吴佳南. 吉林大学, 2021(01)
- [2]老年女性膝骨关节炎患者步态适应性运动特征研究[D]. 殷可意. 上海体育学院, 2021(09)
- [3]基于微波技术的急性紧张性痛觉脑活动信号的检测与识别方法研究[D]. 耿道双. 桂林电子科技大学, 2021(02)
- [4]帕金森病伴发疼痛的影响因素研究[D]. 李晓涵. 吉林大学, 2021(01)
- [5]PI3K/Akt/mTOR通路和萝卜硫烷对坐骨神经子宫内膜异位症大鼠模型疼痛机制研究[D]. 刘燕. 山东大学, 2021(11)
- [6]基于天癸理论的补肾活血方治疗绝经后膝骨关节炎的疗效与机制[D]. 陶帅. 南京中医药大学, 2021(01)
- [7]帕金森病疼痛患者的临床特征及基于KPPS对帕金森病疼痛分类的初步探究[D]. 唐佳. 昆明医科大学, 2021(01)
- [8]精灸治疗轻、中度乳腺增生病乳痛症的临床研究[D]. 潘佳慧. 广州中医药大学, 2020(06)
- [9]快速眼动睡眠期行为障碍和强光对帕金森病临床症状影响研究[D]. 沈赟. 苏州大学, 2020(06)
- [10]基于RhoA/ROCK信号通路探讨理筋正骨手法对膝骨关节炎模型兔软骨细胞的作用及其机制[D]. 姚梦莉. 安徽中医药大学, 2020(03)