MEN-2B发病机制的遗传基础

一、MEN-2B发病的遗传学基础（论文文献综述）

郭敏,薛铮,药红梅,贾永平,秦江波,阴琰^[1]（2021）在《误诊为心肌炎的多发性内分泌腺瘤2型一例》文中指出该文报道1例误诊为病毒性心肌炎的多发性内分泌腺瘤患者,通过生化检查、影像学检查、基因检测及病理检查确诊,及时手术切除后患者病情好转。该文结合文献探讨了该例多发性内分泌腺瘤患者的诊断依据及治疗方案,以期为临床诊疗提供参考。

朱玲^[2]（2020）在《GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用》文中提出目的:目前精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）的发病机制尚不明确,全基因组关联分析（genome-wide association study,GWAS）结果发现一些精神分裂症风险基因的变异体已经进行正向选择,并与人类大脑发育有关,但哪些大脑区域和发育阶段受到精神分裂症风险等位基因正向选择的影响尚不清楚。本研究的目的旨在基于自然选择分数（Natural-selection scores,NSS）和精神分裂症全基因组关联分析结果去探究进化与精神分裂症发病机制的相关性,并利用BrainSpan（http://www.brainspan.org）脑区的转录组数据,评估和构建单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）位点所在基因的基因共表达网络。通过体外培养皮层神经元以及关键基因的过表达,识别每个共表达网络中的核心基因,探索GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用。方法:1、使用来自精神病基因组学联盟（Psychiatric Genomics Consortium,PGC）精神分裂症的全基因组关联分析结果。该研究分析了36,989名精神分裂症患者和113,075名健康对照组。从PGC-2 SCZ研究的数据库中下载了9,444,230个SNPs的关联结果。2、应用源于等级变化（hierarchical boosting,HB）算法的自然选择分数（NSS）来研究两种自然选择的情况:完全选择（被选择的等位基因已经固定的位点）和不完全选择（被选择的等位基因还没有固定的位点）。选择HB分数最高的5%作为完全/不完全选择的自然选择证据,根据SNPs的p值形成了5个亚组:p<0.0001,0.001,0.01,0.05或0.1。3、选择了三个发育阶段（怀孕后8-37周的产前阶段,4个月至11岁之间的婴儿期至儿童晚期,13-23岁的青春期至成人期）的基因表达和共表达模式分析。然后构建了不同发育阶段的共表达网络,基因表达水平的相关系数（Spearman）的绝对值（|R|）≥0.9作为连接,基因作为节点,基因之间的连接线作为边,构建共表达网络。比较了来自于15个大脑区域（见表1）和发育阶段的HB分数前5%的不同p值亚组的基因网络与基因网络之间的相互连接。4、通过慢病毒感染与细胞培养,对过表达Gna13基因的细胞进行RNA提取、文库制备、测序和读图谱分析,鉴定过表达组Gna13（H8550）和对照组Gna13（CN550）之间的差异表达基因（differential expression genes,DEGs）。5.利用MAGMA软件和WebGestalt软件进行基因集分析及基因本体（Gene Ontology,GO）和生物通路分析。6.RNA和蛋白表达数据用平均值±标准误表示。采用SPSS 19.0进行统计分析,p<0.05为差异有统计学意义。结果:1、在完全和不完全选择中,HB分数前5%的基因组区域包括1257和1051个基因。根据PGC-2 SCZ-GWAS的p值形成了5个亚组（p<0.0001、0.001、0.01、0.05、0.1）,获得了48个基因（p<0.0001）、118个基因（p<0.001）、289个基因（p<0.01）、569个基因（p<0.05）、776个基因（p<0.1）。对于不完全选择,我们鉴定了29个基因（p<0.0001）、69个基因（p<0.001）、213个基因（p<0.01）、512个基因（p<0.05）和749个基因（p<0.1）。2、在胎儿期前额叶背外侧皮层（ventrolateral prefrontal cortex,DFC）和顶叶下皮层（inferior parietal cortex,IPC）中,48个基因构成的共表达网络节点（DFC,p=0.0405;IPC,p=0.0287）和边（DFC,p=0.0343;IPC,p=0.0439）较多,GNA13和TBC1D19是DFC（betweenness=34）与IPC（betweenness=48.6）网络中的核心节点。在胎儿前额叶腹外侧皮层（ventrolateral prefrontal cortex,VFC）网络中,29个基因构成的共表达网络有更多的节点（p=0.0166）和边（p=0.0326）。3、在这三个脑区发现了参与调节早期大脑发育的核心基因（GNA13、TBC1D19和ZMYM4）。转染Gna13过表达慢病毒的原代皮层神经元的RNA测序显示,在Gna13过表达组（H8550）中Gna13的表达在mRNA和蛋白质水平上均高于空载对照组（CN550）（p<0.05）。共有135个差异基因受到显着调控(p FDR<0.05),其中65个基因表达下调,70个基因表达上调。4、基因集分析发现这13个基因与神经发育和壳核体积有关[p=0.031;family-wise error correction（FWEC）],SCZ（p=0.022;FWEC）。结论:在人类进化过程中,某些精神分裂症风险等位基因可能参与了胎儿前额叶背外侧皮层（DFC）、顶叶下皮层（IPC）和前额叶腹外侧皮层（VFC）的发育过程,并与异常神经发育及病理机制有关。

兰卫华,蓝保华,刘秋礼,江军^[3]（2019）在《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤遗传学和基因诊断的研究进展》文中研究表明近年来,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）遗传学方面的进展主要是它的高遗传性的发现、愈来愈多易感基因的鉴定及其不同基因型与临床表型之间关系的不断明晰等。因此,目前推荐对所有PPGL患者进行基因检测;不同个体患者的临床表现,有助于指导基因检测方案的优化和检测成本的控制;通过基因检测了解疾病的基因基础不仅可以加深对该病的理解,而且有助于对患者及其家属进行个体化诊断、治疗和随访。本文主要对新近PPGL遗传学研究和基因检测方面的研究进展作一综述。

施炜城^[4]（2019）在《基于含脑胶质瘢痕临床患者的全外显子测序探究外伤性癫痫发病的遗传学机制》文中认为目的:1、通过结合临床上医学影像学和脑电图等表征手段,分析外伤性癫痫的主要病症表现,并探讨脑胶质瘢痕与外伤性癫痫的关系,为进一步深入系统地研究外伤性癫痫的发病机制寻找切入点。2、通过抽取外伤性癫痫患者的外周血,提取其中的DNA进行全外显子测序,筛选与脑胶质瘢痕和外伤性癫痫相关的变异基因,探讨脑外伤胶质瘢痕形成的遗传学基础。方法:1、收集临床上有明确外伤史,无癫痫病史的外伤性癫痫患者9名作为实验组,非外伤性癫痫患者3名作为对照组,分别利用磁共振成像仪、脑电图等医学设备对患者的脑部进行成像定位,观察分析手术前的脑胶质瘢痕的形态及分布情况及手术切除的癫痫灶的病理染色特征。2、抽取外伤性癫痫患者的外周血,提取其中的DNA进行全外显子测序,筛选出与外伤性癫痫和脑胶质瘢痕相关的基因,并对筛选出的结果进行功能性富集和蛋白质相互作用关系的分析。结论:1、通过利用临床医学影像学的表征手段对患者脑部病灶部位的成像,我们观察到了患者病灶部位的脑胶质瘢痕的形态和分布情况,并对手术后癫痫灶切片的尺寸进行了测定,证实了脑胶质瘢痕可以作为确诊外伤性癫痫的切入点。2、通过对外伤性癫痫患者体内的DNA进行全外显子测序,我们筛选出了1803个与外伤性癫痫或脑胶质瘢痕相关的变异基因,并通过功能性富集分析和蛋白质相互作用分析,发现这些突变的基因与细胞黏附、细胞分化的生命过程,微管蛋白、细胞骨架蛋白的形成,具有ATP结合功能的基因,以及在细胞膜和细胞外围信号通路中都有密切的关系,进一步的蛋白相互作用关系的研究中,我们发现这些变异基因对应的蛋白间互作网络集中在几个主要的蛋白簇中,如POLR2F、POLR2H、POLE、POLE2、RPL5、CEP72、KIF15等,说明这几个蛋白网络可能在疾病的发生发展过程中扮演着重要的角色。

杨坤瑾^[5]（2018）在《Liddle综合征和PRKAG2心脏综合征的分子遗传学和临床研究》文中认为第一部分Liddle综合征致病基因突变筛查及基因型表型分析研究背景:Liddle综合征是一种常染色体显性遗传的单基因致病性高血压,由编码上皮钠离子通道（epithelial sodium channel,ENaC）的基因发生突变所致,典型的临床特征包括早发性高血压、低钾血症、低血浆肾素活性/浓度、低血浆醛固酮水平、代谢性碱中毒,对盐皮质激素受体拮抗剂不敏感,而ENaC阻滞剂治疗有效。Liddle综合征过去一直被认为是一种罕见病。由于临床医生对该病认识不足,许多患者被误诊误治,年轻时即出现严重的靶器官损害,甚至猝死。研究目的:本研究拟对临床疑诊Liddle综合征的三个家系和两个散发病例进行SCNN1B和SCNN1G基因致病突变筛查,以明确诊断,指导临床治疗。同时,通过系统回顾分析已报道的Liddle综合征病例,明确临床重点筛查Liddle综合征的人群。研究对象和方法:研究对象是临床疑诊Liddle综合征的三个家系和两个散发病例,共46人参加本研究。调查与收集研究对象的临床资料,包括病史、血压、血清电解质、超声心动图、血浆肾素浓度（或血浆肾素活性）和血浆醛固酮浓度。应用Sanger测序首先对5名先证者的SCNN1B和SCNN1G基因第13外显子进行基因突变检测,发现突变后,再进一步对其家系成员进行突变位点筛查。对携带突变的患者给予口服阿米洛利治疗,1个月后随访血压和血钾,若治疗有效,则确诊Liddle综合征。此外,通过检索Medline数据库,入选自1966年至2018年3月在英文文献中公开报道的经基因检测确诊的Liddle综合征先病例,突变位点经人类基因突变数据库（human gene mutation database,HGMD）确认,提取Liddle综合征先证者的基因突变和临床数据,建立数据库,运用SPSS 19.0进行统计分析。研究结果:在家系1中,先证者（Ⅲ-9）有明确的高血压家族史,其母亲（Ⅱ-6）在20岁时发现有高血压,43岁死于出血性脑卒中,其外公（Ⅰ-1）同样死于高血压脑卒中,其姐姐（Ⅲ-5）有明显的高血压和低血钾。突变筛查显示,包括先证者和其姐姐在内的5名成员均携带SCNN1B基因c.1853C>A（p.P618H）突变,该突变为已知的Liddle综合征致病突变。在家系2中,先证者（Ⅲ-16）及其儿子（Ⅳ-10）、姐姐（Ⅲ-15）的高血压发病年龄均<20岁,且前二者有明显的低钾血症。先证者父亲（Ⅱ-11）29岁时诊断为高血压,39岁死于高血压脑卒中。此外,成员Ⅱ-4、Ⅱ-7、Ⅲ-4和Ⅲ-8也有早发高血压史。我们在先证者SCNN1B基因发现一个移码突变（c.l806dupG,p.P603Afs*5）,该突变为尚未报道过的新突变,家系中包括先证者儿子、姐姐在内的另外8名成员也携带该突变。家系3先证者（Ⅱ-5）检出SCNN1B基因上一个已知的Liddle综合征致病突变,c.1696C>T（p.R566*）,其父亲（Ⅰ-1）无高血压病史,不携带该突变。由于包括先证者母亲（1-2）在内的其余家系成员未参与筛查,因此尚不能确定该突变是否为新发突变。两名散发患者（S1,S2）均无高血压家族史,我们在SCNN1B基因上分别发现一个移码突变（c.1854dupC,p.N619Qfs*3）和一个错义突变（c.1853C>T,p.P618L）,前者为首次报道的新突变,后者为已知致病突变。对其父母筛查,均未发现基因突变。对所有携带致病突变的高血压患者给予口服阿米洛利治疗,1个月后随访,血压和血钾水平均改善,Liddle综合征诊断明确。通过检索Medline数据库,并经HGMD数据库确认,共有67名Liddle综合征先证者纳入分析。所有先证者均有高血压,发病年龄≤30岁,93%先证者合并低钾血症,95%合并低肾素活性/浓度。结论:本研究通过对临床疑诊Liddle综合征病例进行致病突变筛查,在SCNN1B基因发现5个致病突变,其中2个为首次报道的新突变,不仅拓展了 Liddle综合征的致病突变谱,而且明确了患者的诊断,并指导临床治疗,取得显着疗效。基因检测是Liddle综合征确诊的“金标准”。对发病年龄≤30岁的高血压患者,尤其伴有低钾血症和低肾素者,在排除常见高血压继发因素后,应当考虑进行Liddle综合征筛查。第二部分 高通量测序鉴定PRKAG2心脏综合征相关基因新突变及PRKAG2心脏综合征临床表型分析研究背景:肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是一种以心肌肥厚为特征,并且心脏负荷增加为非独立致病因素的心肌疾病。除了肌小节结构蛋白的基因突变,先天性代谢性疾病、神经肌肉疾病、线粒体疾病、系统性淀粉样变等遗传和非遗传因素也会引起HCM。PRKAG2心脏综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病,以心肌肥厚、预激综合征（或心室预激）和进展性传导系统疾病为主要特征。近半数该病患者需要植入起搏器,心脏性猝死（sudden cardiac death,SCD）和心力衰竭也不少见。编码单磷酸腺苷激活蛋白激酶γ2亚基的基因PRKAG2发生突变是该病的主要病因。目前,已报道21个与PRKAG2心脏综合征相关的基因突变。尽管心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging,CMR）已广泛应用于HCM的诊断及预后评估,但鲜有PRKAG2心脏综合征的CMR报道,PRKAG2心脏综合征心肌病变的CMR特征尚不清楚。研究目的:本研究拟对一个心肌肥厚合并心室预激的三代家系进行致病突变筛查,明确家族致病的分子遗传基础。同时评估家系患者心肌病变的CMR特征,初步探讨CMR在PRKAG2心脏综合征中的临床应用价值。研究对象和方法:研究对象是一个心肌肥厚合并心室预激的三代家系,11名家系成员参与本研究。调查与收集家系成员临床资料,包括病史、体格检查、心电图、超声心动图、胸部X片及24小时动态心电图和CMR（部分成员）。应用目标区域测序对先证者筛查已知与HCM相关的30个致病基因。在排除所有筛选出的变异后,对家系3名患者和1名正常对照进行全外显子组测序。应用Sanger测序在家系中对候选变异进行共分离验证,并在300名无关对照人群中进行验证。通过RNA体内剪接实验明确候选变异对mRNA正常剪接的影响。对5名家系患者的CMR图像进行分析,评估心脏结构和功能改变。研究结果:家系调查结果显示:一名有HCM病史的成员于24岁时发生SCD,另一名死亡成员曾有HCM史、房颤史、脑出血史和起搏器植入史;5名成员的超声心动图表现为左心室壁增厚;心电图显示,4名成员有心室预激,2名成员有传导系统疾病;一名年轻成员有高血压病史。对先证者进行目标区域测序,筛选出1个候选变异,经家系共分离验证排除。选择家系3名患者和1名正常对照进行全外显子组测序,在PRKAG2基因上发现1个候选变异c.1006G>T（p.V336L）,该变异尚未被报道。Sanger测序证实该变异与家系患者的表型共分离,且不存在于300名无关对照人群中。体内cDNA测序显示,该候选变异不影响mRNA的正常剪接。参照ACMG指南分析,该变异为本研究家系可能的致病变异。依据患者临床特征和分子遗传改变,初步确立PRKAG2心脏综合征诊断。对5名家系患者的CMR特征分析发现:左心室壁广泛受累（≥10个左心室节段）,增厚呈向心性;在2名左心室扩大及1名发生SCD的患者中,钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement,LGE）可见于左心室中远段的肥厚节段,呈环形心内膜下分布,在心尖段呈透壁分布;发生SCD的患者的左心室各壁肌壁间均可见LGE信号。结论:本研究通过高通量测序发现1个可能导致PRKAG2心脏综合征的新突变,该突变的确切致病性需要功能学研究进一步明确。对心肌肥厚合并心室预激的患者,应当常规筛查PRKAG2基因突变,以确定或排除PRKAG2心脏综合征。LGE可能与PRKAG2综合征患者发生不良事件的风险相关。CMR在PRKAG2心脏综合征的诊断和预后评估中具有潜在临床应用价值。

冯亚茹,陈晓红^[6]（2017）在《头颈部遗传性肿瘤概述》文中提出颈部遗传性肿瘤主要包括家族性头颈部副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤病1型、多发性内分泌腺瘤病2型、家族性甲状旁腺功能亢进、家族性甲状腺乳头状癌、神经纤维瘤病Ⅰ型、神经纤维瘤病Ⅱ型、家族性鼻咽癌及家族性鳞状细胞癌。本文从头颈部遗传性肿瘤的分类、临床特征、遗传学和治疗等方面做一综述。

王志洋^[7]（2017）在《多发性内分泌腺瘤2型所致双侧嗜铬细胞瘤的临床治疗初探讨》文中进行了进一步梳理目的:多发性内分泌腺瘤2型疾病（MEN-2）,从遗传学上分析,显性遗传的基因病变位于常染色体,在临床上为罕见病,关于此病的资料研究及科研也较少。本文通过对山东省立医院中心院区泌尿外科近20年来收治的相关病例进行整理分析,共发现12例MEN-2型病例,分析并比较该病的家族遗传特性及预后,为进一步认识、诊断及处理该罕见疾病并改善病人预后提供参考和临床依据。本文并对近来关于MEN-2型病征的文献资料整理汇总,形成综述,主要总结了该病的基因诊断的新的进展及在此基础上的预防性治疗。材料及方法:本文通过对我科过往收治病患病例的整理、归类,时间从1992年5月至2016年12月,共发现12例患有多发性内分泌腺瘤2型所致双侧嗜铬细胞瘤的患者,进一步整理、归纳其临床资料,对其临床表现、影像学诊断、生化检查、治疗、预后、术后随访进行客观分析,进一步探讨明确及协助诊断的方法,手术治疗原则及方式。结果:根据12例患者临床病例,全部患者于我院或外院行腹部CT检查,影像学诊断明确双侧肾上腺占位,这其中有6例确诊为甲状腺癌术后,为手术治疗肾上腺占位而住院;5例为因肾上腺占位住院时,同时发现甲状腺占位及双侧肾上腺占位;1例为双侧嗜铬细胞瘤切除术后,行甲状腺B超,明确甲状腺占位。共5例患者有高血压症状,双侧肿瘤最大直径超过6cm的有7个,家族遗传性病例3个（一个族系）,1例为术后嗜铬细胞瘤复发。结论:在日常的临床工作中,若遇到患者有高血压、心悸等临床症状,且影像学检查发现双侧嗜铬细胞瘤,必须加做甲状腺B超明确有无甲状腺占位,并进一步确诊是否为甲状腺髓样癌。有上述征象者高度怀疑为多发性内分泌瘤患者,若有条件可加做RET基因检测明确诊断。目前的治疗手段主要是手术切除或预防性切除,当嗜铬细胞瘤与其它肿瘤同时存在时,宜首先切除嗜铬细胞瘤,避免先做其它肿瘤引起高血压危象。

张鹭^[8]（2017）在《一个MEN 2A家系的RET原癌基因突变研究》文中指出[目的]甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）是一种起源于能够分泌降钙素的甲状旁腺滤泡细胞的罕见的、具有侵袭性的内分泌肿瘤,该疾病以两种形式存在,即散发型甲状腺髓样癌（sporadic medullary thyroid carcinoma,SMTC）和遗传型甲状腺髓样癌（hereditary medullary thyroid carcinoma,HMTC）。HMTC又被分为多发性内分泌腺瘤2A型（MEN2A,55-60%）、多发性内分泌腺瘤2B型（MEN2B,5-10%）以及家族型甲状腺髓样癌（FMTC,35-40%）三种亚型,目前已证实RET原癌基因种系突变为MEN 2A发病的主要分子病因学基础。本研究拟通过对一个中国东部患有MEN 2A的家系进行RET基因种系突变检测,不仅可以明确该家系RET基因种系突变的特点,还可以筛查出RET基因突变携带者,以指导他们尽早诊治疾病。通过研究突变与疾病发生的相关性,为该家系疾病的早期诊断提供参考,期望对MEN 2A患者的临床管理发挥指导性意义。[方法]以2013年～2015年于济宁医学院附属医院耳鼻喉头颈外科收治的MEN 2A患者及其家系成员作为研究对象,通过询问病史、实验室诊断以及影像学检查等明确被纳入研究的对象为MEN 2A患者。收集46名研究对象的基本资料,提取外周血基因组DNA,对RET原癌基因全部的21个外显子进行PCR扩增,产物经纯化后双向测序。比对并分析全部外显子中存在的RET基因种系突变情况,通过连锁不平衡分析与logistic回归分析探究突变与MEN 2A之间的关联。[结果]（1）该家系的 RET 基因存在 13 种变异（p.A45A、p.F285S、C.854855CA、p.A432A、p.G691S、p.D707E、p.L769L、p.V778I、p.S904S、C.*15T>C、C.*167T>A、C.*731T>C、C.*1506G>A）,其中外显子 4 上的 p.F285S、外显子 4 上的 c.854855CA和外显子11上的p.D707E三种突变均为本研究中首次报道;（2）连锁不平衡分析与logistic回归分析均提示变异p.D707E与患MTC有显着的相关性（LOD=3.69,OR=4.413,P=0.000167）,提示该变异是该家系患MTC的一个风险因子;（3）位于外显子11上的SNP G691S与外显子15上的SNP S904S（D’=1.0,r2=1.0,LOD=12.83）、位于 3’ UTR 的 SNPrs2075912 与 SNPrs2565200 为完全连锁不平衡（D’=1.0,r2=1.0,LOD=20.23）,但与该家系患MTC未见到关联性;（4）该家系中未检测到RET基因的热点突变。[结论]杂合非同义变异p.D707E可能是RET基因上的一种罕见变异,是该家系MTC发病的一个危险因素。

刘桂,张祖杰,魏世超,骆杰伟,黄程勇,郑星宇,黄昉萌,孟晓嵘,吴永希,曾辉^[9]（2016）在《一MEN2A家系的遗传学分析及ATA2015年MTC管理指南基因检测解读》文中进行了进一步梳理目的研究一多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN2A）家系RET原癌基因突变位点,用于指导临床实践。方法对MEN2A综合征先证者及其家系成员的外周血提取DNA,对RET基因热点突变的第10、11外显子进行检测,并结合2015年美国甲状腺协会（ATA）发布的《甲状腺髓样癌管理指南修订版》,对相关基因检测内容进行解读。结果第11外显子634密码子存在TGC→TAC突变（CM941237）,编码的氨基酸由Cys（半胱氨酸）变为Tyr（酪氨酸）。可根据RET等相关基因的突变类型区分危险等级,用于指导预防性外科治疗的选择。结论 MEN2A综合征基因突变类型的早期检测对预防性外科治疗的选择具有重大指导意义。

朱伟栋^[10]（2016）在《头颈部副神经节瘤基因型表型关联分析》文中研究说明研究目的:探讨和研究无家族史的头颈部副神经节瘤基因型表型关系。方法:回顾性收集上海交通大学医学院附属新华医院自2000年1月至2012年12月共26例（女12例,男14例）无家族史的头颈部副神经节瘤患者病例资料,26例患者均留取肿瘤组织与外周血,并提取基因组DNA。使用候选基因法对琥珀酸脱氢酶复合体（Succinate dehydrogenase complex）A、B、C、D（SDHA,SDHB,SDHC,SDHD）、琥珀酸脱氢酶复合物组装因子2（succinate dehydrogenase complex assembly factor 2,SDHAF2）、跨膜蛋白127（transmembrane protein 127,TMEM127）与Von Hippel-Lindau基因（VHL）的全部外显子区域进行sanger测序,使用多重连接探针扩增反应（MLPA）的方法进行SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF1与SDHAF2基因的大片段缺失或重复的检测。根据收集的临床病例资料与基因测序结果,利用统计学方法进行两者的关联分析。结果:26例患者中有8例（8/26,30.8%）患者存在基因突变,包括5例SDHD基因错义突变（p.Met1Ile）,1例SDHB基因错义突变（p.Tyr216Cys）,1例SDHAF2基因截短突变（p.Gln44Ter）,1例恶性头颈部副神经节瘤,MLPA发现其SDHB基因存在杂合缺失,分别为外显子1、2、3、7与8。对临床病例资料与基因测序结果进行统计学分析发现:携带有基因突变的患者与无基因突变的患者相比较,发病年龄更早（p<0.01）;肿瘤更易多发（p=0.048）,尤其是携带有SDHD基因突变;肿瘤更大（p=0.021）。结论:携带有SDHx基因突变的头颈部副神经节瘤患者与未携带相关基因突变的患者相比,发病年龄更早;伴有SDHD基因突变肿瘤更倾向于多发;肿瘤的体积也更大。SDHD基因错义突变（p.Met1Ile）在中国头颈部副神经节瘤患者中是一个热点突变,我们推荐45岁以下患有头颈部副神经节瘤患者均行相关基因检测,尤其是SDHD基因。

二、MEN-2B发病的遗传学基础（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、MEN-2B发病的遗传学基础（论文提纲范文）

（2）GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用（论文提纲范文）

（3）嗜铬细胞瘤和副神经节瘤遗传学和基因诊断的研究进展（论文提纲范文）

（4）基于含脑胶质瘢痕临床患者的全外显子测序探究外伤性癫痫发病的遗传学机制（论文提纲范文）

（5）Liddle综合征和PRKAG2心脏综合征的分子遗传学和临床研究（论文提纲范文）

（7）多发性内分泌腺瘤2型所致双侧嗜铬细胞瘤的临床治疗初探讨（论文提纲范文）

（8）一个MEN 2A家系的RET原癌基因突变研究（论文提纲范文）

（9）一MEN2A家系的遗传学分析及ATA2015年MTC管理指南基因检测解读（论文提纲范文）

（10）头颈部副神经节瘤基因型表型关联分析（论文提纲范文）

四、MEN-2B发病的遗传学基础（论文参考文献）

• [1]误诊为心肌炎的多发性内分泌腺瘤2型一例[J]. 郭敏,薛铮,药红梅,贾永平,秦江波,阴琰. 中华心血管病杂志, 2021(02)
• [2]GNA13及其相关基因在精神分裂症发病机制中的作用[D]. 朱玲. 西南医科大学, 2020(10)
• [3]嗜铬细胞瘤和副神经节瘤遗传学和基因诊断的研究进展[J]. 兰卫华,蓝保华,刘秋礼,江军. 临床泌尿外科杂志, 2019(12)
• [4]基于含脑胶质瘢痕临床患者的全外显子测序探究外伤性癫痫发病的遗传学机制[D]. 施炜城. 福建医科大学, 2019(07)
• [5]Liddle综合征和PRKAG2心脏综合征的分子遗传学和临床研究[D]. 杨坤瑾. 北京协和医学院, 2018(02)
• [6]头颈部遗传性肿瘤概述[J]. 冯亚茹,陈晓红. 国际耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2017(03)
• [7]多发性内分泌腺瘤2型所致双侧嗜铬细胞瘤的临床治疗初探讨[D]. 王志洋. 山东大学, 2017(09)
• [8]一个MEN 2A家系的RET原癌基因突变研究[D]. 张鹭. 厦门大学, 2017(07)
• [9]一MEN2A家系的遗传学分析及ATA2015年MTC管理指南基因检测解读[J]. 刘桂,张祖杰,魏世超,骆杰伟,黄程勇,郑星宇,黄昉萌,孟晓嵘,吴永希,曾辉. 中华临床医师杂志(电子版), 2016(21)
• [10]头颈部副神经节瘤基因型表型关联分析[D]. 朱伟栋. 上海交通大学, 2016(05)

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